Биологическое действие гормона роста.

Классификация гормонов
по биологическим функциям

Эта классификация условна, поскольку одни и те же гормоны могут выполнять разные функции. Например, адреналин участвует в регуляции обмена жиров и углеводов и, кроме этого, регулирует частоту сердечных сокращений, АД, сокращение гладких мышц. Кортизол не только стимулирует глюконеогенез, но и вызывает задержку NaCl.

Регуляция секреции гормона роста. Соматолиберин стимулирует (1), а соматостатин ингибирует (2) освобождение гормона роста (ГР) из передней доли гипофиза. ИФР-1 ингибирует секрецию соматолиберина (3) и стимулирует секрецию соматостатина (4). ИФР-1 ингибирует секрецию гормона роста также на уровне гипофиза (5).

Клетки-мишени и клеточные рецепторы гормонов. Рецепторы цитоплазматической мембраны. Рецепторы, локализованные в цитоплазме. Рецепторы сопряженные с ионными каналами. Регуляция работы рецепторного аппарата

Концентрация гормонов во внеклеточной жидкости очень низка и обычно колеблется в пределах 10^-6-10^-11 ммоль/л. Клетки-мишени отличают соответствующий гормон от множества других молекул и гормонов благодаря наличию на клетке-мишени соответствующего рецептора со специфическим центром связывания с гормоном.

Рецепторы пептидных гормонов и адреналина располагаются на поверхности клеточной мембраны. Рецепторы стероидных и тиреоидных гормонов находятся внутри клетки. Причём внутриклеточные рецепторы для одних гормонов, например глюкокортикоидов, локализованы в цитозоле, для других, таких как андрогены, эстрогены, тиреоидные гормоны, расположены в ядре клетки Рецепторы по своей химической природе являются белками и, как правило, состоят из нескольких доменов.

В структуре мембранных рецепторов можно выделить 3 функционально разных участка. Первый домен (домен узнавания) расположен в N-концевой части полипептидной цепи на внешней стороне клеточной мембраны; он содержит гликозилированные участки и обеспечивает узнавание и связывание гормона. Второй домен - трансмембранный. У рецепторов одного типа, сопряжённых с G-белками, он состоит из 7 плотно упакованных α-спиральныхполипептидных последовательностей. У рецепторов другого типа трансмембранный домен включает только одну α-спирадизованную полипептидную цепь (например, обе β-субъединицы гетеротетрамерного рецептора инсулина α₂β₂). Третий (цитоплазматический) домен создаёт химический сигнал в клетке, который сопрягает узнавание и связывание гормона с определённым внутриклеточным ответом.

Рецепторы стероидных и тиреоидных гормонов содержат 3 функциональные области. На С-концевом участке полипептидной цепи рецептора находится домен узнавания и связывания гормона. Центральная часть рецептора включает домен связывания ДНК. На N-концевом участке полипептидной цепи располагается домен, называемый вариабельной областью рецептора, отвечающий за связывание с другими белками, вместе с которыми участвует в регуляции транскрипции.

Концентрация рецепторов внутри клетки или на её поверхности и их сродство к данному гормону в норме регулируются различными способами, а также могут меняться при заболеваниях или при использовании гормонов или их агонистов в качестве лекарственных средств. Например, при воздействии β-адренергических агонистов на клетки в течение нескольких минут в ответ на новое добавление агониста прекращается активация аденилатциклазы, и биологический ответ исчезает. Такое снижение чувствительности рецептора к гормону (десенситизация) может происходить в результате изменения количества рецепторов по механизму понижающей регуляции. Гормон связывается с рецептором, комплекс гормон-рецептор путём эндоцитоза проникает в клетку (интернализуется), где часть рецепторов подвергается протеолитическому расщеплению под действием ферментов лизосом, а часть инактивируется, отделяясь от других мембранных компонентов. Это приводит к уменьшению количества рецепторов на плазматической мембране. Например, в случае инсулина, глюкагона, катехоламинов это происходит в течение нескольких минут или часов. При снижении концентрации гормона рецепторы возвращаются на поверхность клетки, и чувствительность к гормону восстанавливается. Активность рецептора, т.е. его сродство к гормону, может изменяться также в результате ковалентной модификации, главным образом путём фосфорилирования

Механизмы передачи гормональных сигналов в клетки: G-белки, циклические АМФ и ГМФ как

вторичные посредники. Протеинкиназа А и протеинкиназа G

По механизму действия гормоны можно разделить на 2 группы. К первой группе относят гормоны, взаимодействующие с мембранными рецепторами (пептидные гормоны, адреналин, а также гормоны местного действия - цитокины, эйкозаноиды). Вторая группа включает гормоны, взаимодействующие с внутриклеточными рецепторами.

Связывание гормона (первичного посредника) с рецептором приводит к изменению кон-формации рецептора. Это изменение улавливается другими макромолекулами, т.е. связывание гормона с рецептором приводит к сопряжению одних молекул с другими (трансдукция сигнала). Таким образом, генерируется сигнал, который регулирует клеточный ответ путём изменения активности или количества ферментов и других белков.

Гормоны (первичные посредники), связываясь с рецепторами на поверхности клеточной мембраны, образуют комплекс гормон-рецептор, который трансформирует сигнал первичного посредника в изменение концентрации особых молекул внутри клетки - вторичных посредников. Вторичными посредниками могут быть следующие молекулы: цАМФ, цГМФ, ИФ₃, ДАТ, Са²⁺, NO.

Гормоны, взаимодействие которых с рецептором клетки-мишени приводит к образованию цАМФ, действуют через трёхкомпонентную систему, которая включает белок-рецептор, G-белок и фермент аденилатциклазу. Образующийся под действием аденилатциклазы цАМФ активирует протеинкиназу А, фосфорилируюшую ферменты и другие белки Известно более 200 различных G-белков, в структуре которых обнаружены 3 субъединицы α, β и γ (см. раздел 5). В отсутствие гормона α-субъединица G-белка связана с ГДФ. Образование комплекса гормонрецептора приводит к конформационным изменениям α-субъединицы, замене ГДФ на ГТФ и отщеплению димера βγ от α-ГТФ. В случае рецепторов, сопряжённых с G_s-белком, субъединица α_s-ГТФ активирует аденилатциклазу.

Фосфатидилинозитольный цикл как механизм внутриклеточной коммуникации. Инозитолтрифосфаты и диацилглицерол- вторичные посредники в передачи сигнала

Это еще одна система вторичных мессенджеров, используемая G-белокассоциированными мембранными рецепторами, которая применяет для передачи сигнала продукты реакции расщепления одного из фосфолипидных компонентов клеточной мембраны — фосфатидилинозитола. Эту реакцию катализирует фосфолипаза С — фермент, который связан с мембраной и активируется под влиянием G-белка. После связывания гормона с рецептором фосфолипаза С расщепляет фосфатидилинозитол на диацилглицерин (ДАГ) и инозитолтрифосфат, каждое из этих веществ индуцирует клеточный ответ. Инозитолтрифосфат переходит в цитоплазму клетки и, взаимодействуя с эндоплазматическим ретикулумом, стимулирует выброс кальция в цитоплазму. Увеличение концентрации кальция в цитоплазме является одним из основных способов стимуляции различных клеточных процессов посредством активации кальцийзависимых ферментов.

В отличие от инозитолтрифосфата диацилглицерин остается в связанном состоянии на внутренней стороне клеточной мембраны, где он активирует мембранную протеинкиназу С (РКС). Активация протеинкипазы С происходит только под воздействием ДАГ в присутствии повышенных концентраций кальция в цитоплазме, т. е. действие инозитолтрифосфата и ДАГ являются синергичными. Как и другие киназы, РКС осуществляет активацию ферментов клетки путем их фосфорилирования.

Процессы, стимулированные фосфатидилинозитольной системой передачи сигнала, затухают после дефосфорилирования инозитолтрифосфата и превращения его в ииозитол, а также инактивации ДАГ путем фосфорилирования этого соединения. Снижение концентрации ионов кальция в цитоплазме к исходному уровню приводит к подавлению активности внутриклеточных ферментов, стимулированных РКС.