Термин клеточный иммунитет (иммунитет, опосредованный клетками) используют для описания такого противоинфекционного или противоопухолевого иммунного ответа, в котором антителам (эффекторам гуморального иммунного ответа) принадлежит не ведущая, а вспомогательная роль.
Основные этапы клеточного иммунного ответа:
– взаимодействие с антигеном антигенпрезентирующей клетки (АПК), чаще – дендритной клетки или макрофага,
–процессинг антигена в АПК,
– презентация процессированного антигена антигенпрезентирующей клеткой Т-хелперу (CD4-клетке),
– активация Т-хелперов первого типа и синтез ими активационных цитокинов (ИЛ-2 и др.),
– действие активационных цитокинов, проявляющаяся в активации и пролиферации соответствующего клона Т-киллера, а также в активации («нанимании») лейкоцитов воспалительной реакции,
– эффекторное звено клеточного иммунного ответа – уничтожение клеток, несущих комплекс [чужеродный пептид + МНС-I] ЦТЛ (Т-киллерами), а также развитие иммунного воспаления, осуществляемое «нанятыми» лейкоцитами,
– завершающие процессы (в случае успешной деструкции и элиминации причинного антигена, т.е. эффективного иммунного ответа) – супрессия иммунного ответа вследствие гибели активированных клеток, а также ингибиции их активности, и появление клеток иммунологической памяти (долгоживущих и не до конца дифференцированных Т-лимфоцитов).
Эффекторным звеном клеточного иммунного ответа является иммунное воспаление вкупе с цитотоксической активностью Т-киллеров.
А. Воспалительная реакция является нормальной защитной реакцией макроорганизма на проникновение в него микроба.
Б. Механизмы уничтожения клеток, несущих чужеродный антиген (клеток-мишеней), Т-киллерами (цитотоксическими лимфоцитами), сводятся
к двум основным процессам:
1. Внеклеточная цитотоксичность, осуществляемой перфоринами.
Перфорин представляет собой особый протеин. В гранулах цитотоксических лимфоцитах он находится в виде растворимого белка-предшественника.
Будучи секретирован Т-киллером, перфорин в течение нескольких секунд полимеризуется в мембране клетки-мишени (липофильные участки наружу, гидрофобные – внутрь клетки) с образованием поры диаметром 16 нм. В результате клетка-мишень разрушается в результате осмотического лизиса
2. Запуск в клетках-мишенях процесса апоптоза (генетически запрограммированной гибели клеток без образования токсических продуктов распада). Цитотоксические лимфоциты включают апоптоз в клетке-мишени двумя путями: а. Через мембранную пору, сформированную перфорином, внутрь клетки-мишени проникают секретируемые цитотоксическим лимфоцитом гранзимы (сериновые протеазы), которые активируют в клетке-мишени каспазы (особые ферменты – цистеиновые протеазы), которые в свою очередь активируют эндонуклеазы, осуществляющие фрагментацию ДНК (кариорексис), вслед за чем происходит выпочковывание апоптозных телец (фрагментов, окруженных мембраной) и распад на них клетки без формирования воспалительной реакции (т.е. продукты распада клетки не являются токсичными для макроорганизма).
б. Взаимодействие комплекса [TCR + CD3] с MHC-I на поверхности клетки-мишени приводит к включению в геноме ЦТЛ механизма транскрипции гена, детерминирующего синтез Fas-лиганда, который затем экспрессируется на поверхности ЦТЛ. На поверхности клетки-мишени находится рецептор для Fas-лиганда – Fas-белок. Специфическое связывание Fas-белка с Fas-лигандом активизирует Fas-белок, который, в свою очередь запускает процесс активации.
в. На организацию сигнала к апоптозу для клетки-мишени цитотоксическому лимфоциту требуется не более 5 минут, после чего он физически переходит к другой клетке-мишени. Т.е. ЦТЛ является серийным киллером.
г. После завершения апоптоза происходит своеобразная «уборка» образовавшихся продуктов распада клетки, в которой участвуют макрофаги и дендритные клетки.
1. Макрофаги фагоцитируют апоптозные тельца.
2. Дендритные клетки играют двоякую роль. С одной стороны, они поглощают апоптозные тельца макрофагоцитозом. С другой стороны, дендритные клетки способны индуцировать иммунный ответ на компоненты апоптозных телец.
Завершающие процессы эффективного клеточного иммунного ответа
Эффективный иммунный ответ приводит к элиминации (т.е. уничтожению) причинного антигена. С этого момента организм начинает «гасить» иммунологическую реакцию, чтобы не допустить перенапряжения иммунной системы, в частности – дефицита лимфоцитов (так как продолжительность жизни активированных лимфоцитов не велика).
События развиваются в двух направлениях.
А. Организовывается супрессия (т.е. подавление) иммунного ответа. Этот процесс осуществляет, в частности, специальная субпопуляция цитотоксических лимфоцитов – Т-супрессоры.
1. Происходит гибель активированных клеток. Механизмы этой гибели аналогичны тем, которые разбирались в разделе 37.6.Б, поскольку на этот раз активированные в ходе иммунного ответа клетки сами являются мишенью действия ЦТЛ.
2. Наряду с этим, путем синтеза соответствующих цитокинов, происходит ингибиция активности активированных в ходе иммунного ответа клеток.
Б. Одновременно появляются клетки иммунологической памяти. Это долгоживущие и не до конца дифференцированные Т-лимфоциты, которые при повторном контакте с причинным антигеном обуславливают развития вторичного иммунного ответа. В отличие от первичного (т.е. в ответ на первый контакт с причинным антигеном), вторичный иммунный ответ развивается значительно быстрее, так как начинается не с одного клона недифференцированных клеток, а со сравнительно многочисленного пула клеток, уже прошедших первые стадии дифференцировки.