1. Лекарство должно достигнуть очага воспаления, того органа или той ткани, в которых локализуется микроб-возбудитель. Это очевидно. Если микроб и антибиотик в организме больного не встретятся, то, естественно, лечебного эффекта не будет. Значит нужно, прежде всего, представлять себе, каким путем следует ввести препарат больному:
а) если per os, то всасывается ли он из кишечника в кровь, ведь есть препараты, которые по разным причинам этого сделать не могут;
б) можно ли вводить лекарственное вещество в мягкие ткани, это не всегда возможно –– одни из мышц плохо высвобождаются (депонируются в них) и не попадают в кровь в нужных количествах, другие –– вызывают раздражение и, даже, разрушение мягких тканей, что исключает возможность внутримышечного введения препаратов;
в) возможно ли ввести препарат в кровяное русло; целый ряд химических веществ не растворяются в водных растворах, другие слишком агрессивны в отношении сосудистой стенки, поэтому далеко не каждый антибиотик пригоден для внутрисосудистого введения;
г) а возможно нет надобности ни в том, ни в другом, ни в третьем пути введения, –– патология такова, что лучше использовать препарат местно; причислим (с оговорками) к числу таких способов также ингаляцию, внутрипузырное, эндобронхиальное введение и т.д.
2. Антимикробный препарат должен не просто достигнуть нужных органа или ткани, но и проникнуть туда, где локализуется микроб или, что тоже правильно, идет инфекционный процесс. Допустим врач верно выбрал путь введения препарата в организм больного, он попал в кровяное русло (кровь, как известно, основное транспортное средство для лекарств). Но этого мало. Антибиотик должен проникнуть в ткань, а из нее в очаг воспаления (или прямо из крови в пораженную ткань). Значит следующее свойство, которое надо учитывать при выборе антимикробного препарата, это его способность проникать через тот или иной гисто-гематический барьер, проникать в тот или иной орган, в ту или иную ткань. А антибиотики по этому свойству очень разные. Можно сказать и так: гистогематические барьеры человека очень различаются по способности пропускать те или иные химические структуры, в том числе и антимикробные препараты, и тут индивидуальность и тканевых мембран, и лекарственных соединений проявляется во всей их пестроте. Если в легкие и почки антибиотики проникают в больших или, хотя бы, достаточных количествах, то через гемато-энцефалический, гемато-лабиринтный, гемато-офтальмический барьеры, в ткань простаты и поджелудочной железы, в кости, суставы, мышцы, связки –– очень избирательно, достаточно часто, просто плохо. Но мало этого. При многих инфекциях микроб локализируется внутри клеток (т.н. «внутриклеточные паразиты»). Значит, антибиотик должен быть способен проникнуть не только через гистогематические барьеры, но и через клеточные мембраны. А это далеко не все препараты умеют делать. Например, самые популярные бета-лактамы, пенициллины и цефалоспорины. Этим они отличаются от макролидов (эритромицин, кларитромицин и др.), которые легко преодолевают клеточные мембраны и проникают в клетку в сравнительно больших количествах, больших, чем в крови (а кровь –– это мерило, точка отсчета содержания лекарств, их там чаще всего больше, чем в тканях).
3. Антибиотик не только должен проникать в пораженные микробом тканевые структуры, но и создавать в них достаточные для подавления возбудителя концентрации. Их часто называют лечебные концентрации. Это понятие не однозначное. Многое зависит о того, с каким микробом и с каким инфекционным процессом врач имеет дело. В одних случаях достаточно подавить способность микроба к репликации, размножению. Остальное доделает система защиты самого больного –– практически это любое не осложненное заболевание у пациента с обычным иммунитетом. Но если микробная популяция велика, если деструктивные процессы в тканях зашли далеко, если иммунитет не совершенен, то лечебные концентрации должны быть большими, достаточными для подавления не только размножения, но и жизнеспособности микроба. Сепсис и другие заболевания септической природы лучший тому пример. Если вспомнить раздел о чувствительности микробов к антибиотикам, если вернуться к понятию минимальная подавляющая концентрация (МПК), то в первом случае величина лечебной концентрации может быть близка к МПК, во втором должна быть в 5 – 10 раз большей.
4. Как этого достигнуть.? Антибиотик должен быть способен проникать через гисто-гематический барьер, отделяющий пораженную ткань от кровотока. Далее идет такой важнейший элемент терапии, как доза препарата. Это очевидная вещь, чем больше доза, тем вероятнее достижение лечебной концентрации.
Но тут мы должны вспомнить еще один упомянутый ранее показатель- предельно допустимую концентрацию, ту концентрацию, превышение которой чревато проявлением прямого токсического действия антибиотика. Роковой показатель, прочно связывающий руки врачу в его понятном стремлении лечить быстрее и эффективнее. Но не все так плохо. Регулировать дозы с учетом всего арсенала показаний в ряде случаев можно. В свое время автор предложил делить антибиотики на три группы: широкого, ограниченного и строгого дозирования. Есть такие антибиотические препараты, чье прямое токсическое действие не велико: или за счет малого сродства к структурам макроорганизма, или из-за низкой способности проникать через те гистогематические барьеры, которые отделяют кровоток от органов (тканей) – мишеней, т.е. тех органов человека которые являются чувствительными к токсическому действию тех или иных антимикробных лекарственных средств. Классический пример, бензилпенициллин. Мишенью его повреждающего действия является кора головного мозга (пенициллин при прямом действии на эту структуру способен вызвать тяжелейшие эпилептиформные припадки). Но бензилпенициллин не способен проникнуть через гемато-энцефалический барьер, через мозговые оболочки, если они не повреждены. И это делает реальным проявление его прямого токсического действия только при использовании антибиотика местно (например, при интратекальном введении), при тяжелой патологии почек, как органа, выводящего пенициллин, или при передозировке. Лучше сказать «сверхпередозировке». Последнее автору тоже пришлось наблюдать в детской практике. Вот почему бензилпенициллин можно вводить в широком диапазоне доз. Даже десятикратная суточная доза 500.000 ЕД/кг веса больного не опасна. Сказанное относится, практически, ко всем пенициллинам, вводимым парентерально, хотя максимально возможная доза каждого из них имеет свои отличия, на что есть причины. Но это отдельный разговор. Поэтому все пенициллины могут быть отнесены к антибиотикам широкого дозирования. Врач имеет возможность в широком диапазоне варьировать разовую и суточную дозу антибиотиков этой структуры.
Есть другая группа антибиотиков. Их дозы тоже могут значительно варьировать в зависимости от показаний. Но, тем не менее, лимитирующие факторы более очевидны, чем для пенициллинов. Поэтому доза, как правило, может превышать т.н. среднетерапевтическую не более чем в пять раз. К этим антибиотикам принадлежат цефалоспорины всех поколений (хотя и не без исключений), а также менее известный, но разрешенный к применению в России фосфомицин. Доза большинства парентерально вводимых цефалоспоринов составляет 30 мг/кг в сутки, Но если увеличить ее до 100 – 150 мг/кг, то ничего страшного не произойдет. Только делать это надо избирательно –– цефалоспорины очень разные и по повреждающему действию, и по фармакокинетике, да и по экономике (о последней тоже нельзя забывать). Хотя цефалоспорины имеют определенную общность с пенициллинами, и те, и другие бета-лактамы, для них в организме больного есть дополнительные мишени повреждающего действия. Прежде всего в больших концентрациях цефалоспорины нефротоксичны. Поэтому дозировать их нужно с оглядкой на этот фактор. Отсюда предложенное название: антибиотики ограниченного дозирования.
Наконец, аминогликозиды, тетрациклины, макролиды, линкозамиды, гликопептиды –– достаточное большое число антибиотиков, чьи дозы или строго определены, или могут различаться не более, чем в 2 раза. Их так и обозначили: антибиотики строгого дозирования. Для некоторых из них предельно допустимая концентрация в крови известна и достаточно обоснована, для других более предположительна, чем доказана. Но угроза превышения этого барьера с вытекающими последствиями для больного заставляет жестко относится к дозе препарата –– только разрешенная соответствующими инструкциями по клиническому применению. И так везде в мире.
В медицинских учреждениях нашей страны (кроме ограниченного числа научных) анализ фармакокинетики антибиотиков у больного пока не проводится. И это не может не вызвать сожаления. Информация, которую такие исследования дают, способна существенно повлиять на тактику использования антимикробных соединений для терапии конкретного больного. К этому следует добавить, что методически определение содержания антибиотика в крови (моче, мокроте, экссудате, СМЖ) не является сложным. А микробиологическое исследование, к тому же, не требует дорогостоящего оборудования. Это заурядный микробиологический анализ. Таким образом, несмотря на многие общие черты, объединяющие антибактериальные препараты, при их назначении следует учитывать особенности каждого лекарственного средства и результаты их клинического применения, полученные в хорошо контролируемых клинических испытаниях.
Список литературы
1. Стейниер Р., Эдельберг Э., Ингрэм Дж. Мир микробов, тт. 1–3. М., 1979
2. Мецлер Д. Биохимия, тт. 1–3. М., 1980
3. М.С.Поляк, Основы антибиотикотерапии. –– Санкт-Петербург, НИЦФ, 2003 г. –– 4. Антибиотики: учебное пособие для студентов всех факультетов / Клец О.П., Минакина Л.Н., Под ред. Семинского И.Ж., Раднаева Г.Г. - Иркутск: ГБОУ ВПО ИГМУ Минздрава России - 2013.
5. Антибиотики и химиотерапия / Курочкина В.Б., Ныс П.С., - Т.47, №2 - 2002.