ЗАНЯТИЕ
«Биотрансформация ксенобиотиков»
Цели и задачи
—изучить реакции 1-й фазы биотрансформации и природуферментов, катализирующих их;
—изучить реакции 2-й фазы биотрансформации ксенобиотиков в организме и природу косубстратов, участвующих в них;
—познакомиться с примерами реакций летального синтеза и вторичного метаболизма;
—изучить влияние продуктов биотрансформации на проведение химико-токсикологического анализа.
Вопросы для самоподготовки
1. Что такое биотрансформация токсикантов?
2. Дать определение метаболита вещества.
3. Сколько фаз биотрансформации токсикантов существует?
4. «Летальный синтез», что означает это понятие, примеры «летального синтеза».
5. Основные пути выведения токсикантов и их метаболитов из организма.
6. Что такое периоды резорбции и элиминации токсикантов?
7. Реакции, характерные для 1 фазы метаболизма (окисления, восстановления, гидролиза).
8. Реакции, характерные для 2 фазы метаболизма.
9. Метаболизм и роль ферментов в превращении токсикантов в организме.
10. Какова роль реакций конъюгации в детоксикации?
Вещества, поступившие в организм с пищей, а также лекарственные вещества и другие ксенобиотики под влиянием ферментов подвергаются химическим превращениям. Процесс превращения поступивших в организм веществ называется метаболизмом, или биотрансформацией, а вещества, образующиеся при этих превращениях, называются метаболитами, или продуктами биотрансформации.
Преобладающее число метаболитов характеризуется меньшей токсичностью, чем ксенобиотики, из которых они образовались. Метаболиты, как правило, более полярные соединения, поэтому легко выводятся из организма. Таким образом, метаболизм лекарственных веществ и других ксенобиотиков является одним из путей детоксикации.
|
|
В некоторых случаях продукты биотрансформации оказываются более токсичными, чем исходные вещества. Это продукты летального синтеза.
В 1-й фазе метаболизма под влиянием ферментных систем ксенобиотики подвергаются окислению, восстановлению, гидролизу, дезаминированию, дезалкилированию, де-сульфированию и другим типам превращений.
Во 2-й фазе метаболизма происходит конъюгация метаболитов с биогенными соединениями. Реакции конъюгации являются реакциями биосинтеза. Известны чужеродные соединения, которые, минуя 1-ю фазу биотрансформации (не превращаясь в метаболиты), вступают в реакции конъюгации. Способность чужеродных соединений и метаболитов вступать в реакции конъюгации зависит от наличия в их молекулах функциональных групп.
Таблица 1: «Основные пути биотрансформации лекарственных веществ»
(схема трансформации веществ)
Фаза
| Фермент | Химические трансформации |
| Окисление | |
| Гидроксилаза | Алифатическое гидроксилирование
|
| Деметилаза | Дезалкилирование
|
| Аминооксидаза | Дезаминирование
|
| Алкогольдегидрогеназа | Образование альдегидов
|
| Альдегидоксидаза | Карбоксилирование
|
| N-оксидаза | N-окисление
|
| S-оксидаза | S-окисление
|
| Восстановление | |
| Альдегидредуктаза | Восстановление альдегидов и кетонов
Восстановление кратных связей
|
| Нитроредуктаза | Восстановление нитрогруппы
Восстановление N-окисей
|
| Азоредуктаза | Восстановление азогруппы
|
| Гидролиз | |
| Эстераза | Гидролиз сложных эфиров
|
| Амидаза | Гидролиз амидов
Гидролиз галогенов
|
| Сульфатаза Глюкуронидаза | Гидролиз конъюгатов
Y – остаток глюкуроновой или серной кислот
|
Фаза
|
|
| Конъюгация | |
| С остатком серной кислоты (сульфотрансфераза) | 
|
| С остатком глюкуроновой кислоты (глюкуронилтрансфераза) | 
|
| С остатками аминокислот | 
|
| Ацетилирование (N-ацетилтрансфераза) | 
|
| Метилирование (метилтрансфераза) | 
|
Особое место среди реакций биотрансформации занимают посмертные метаболические процессы - «вторичный метаболизм». Вторичному метаболизму подвергаются как эндогенные вещества (гниение белков, разложение липидов под действием бактериальных ферментов), так и экзогенные, например, лекарства. Многие продукты вторичного метаболизма, например амины, высокотоксичны. Их присутствие в пробе экстрактов трупного материала может мешать химико-токсикологическому определению ксенобиотиков.
Семинар «Механизмы биотрансформации токсичных веществ в организме»
Задание 1
Дайте характеристику процесса (окисление, восстановление, гидролиз, конъюгация, глюкуронирование и т.д.), укажите фазу биотрансформации, приведите названия других ферментов этого класса. Ответы представьте в виде таблицы.
| №п/п | Реакция биотрансформации | Механизм реакции | Фаза биотрансформации | Фермент, катализирующий реакцию |
Задание 2.
Приведите примеры глюкуронирования для различных субстратов:
|
|
1. (получение простого эфира) с участием косубстрата - уридиндифосфата глюкуроновой кислоты (УДФ-глюкуроновая кислота) и фермента УДФ-глюкуронозилтрансферазы. Субстраты: нафтол, хлорамфеникол, билирубин;
2. (получение N-глюкуронида) с участием косубстрата - уридиндифосфата глюкуроновой кислоты (УДФ-глюкуроновая кислота) и фермента УДФ-глюкуронозилтрансферазы. Субстрат — анилин;
3. (получение О-глюкуронида) с участием косубстрата - уридиндифосфата глюкуроновой кислоты (УДФ-глюкуроновая кислота) и фермента УДФ-глюкуронозилтрансферазы. Субстрат — фенилбутазон;
4. (получение S-глюкуронида) с участием косубстрата - уридиндифосфата глюкуроновой кислоты (УДФ-глюкуроновая кислота) и фермента УДФ-глюкуронозилтрансферазы. Субстраты: диэтилдитиокарбамат, тиофенол.
Задание 3.
Дайте характеристику процесса (окисление, восстановление, гидролиз, конъюгация, глюкуронирование и т.д.), укажите фазу и ферменты биотрансформации:
Литература
1. Токсикологическая химия: Учебник для вузов / Под ред.Т.В. Плетеневой. 2-е изд., испр. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006.