Лимфома Беркитта — это одна из неходжкинских лимфом, агрессивных и опасных. Свое развитие получает из В-лимфоцитов, имеет склонность прорастать и распространяться за пределами лимфатической системы, вовлекать в онкопроцесс спинномозговую жидкость, кровь и костный мозг.
Среди злокачественных опухолей эта лимфома занимает шестое место по смертности. Она распространена преимущественно в Центральной Африке и США. На территории России этот недуг встречается крайне редко. Лимфома Беркитта способна появиться и развиться в любом возрасте, но чаще всего ею страдают дети и молодые мужчины. Кроме этого, она часто наблюдается у людей, заражённых вирусом иммунодефицита.
Учёные предполагают, что не последнюю роль в появлении и развитии лимфомы Беркитта играют вирусы, ведь именно они влияют на опухолевый рост. Согласно исследованиям, около 95% африканских мальчиков и девочек, больных эндемической лимфомой Беркитта, заражены вирусом Эпштейна-Барр. Помимо данного вируса, существуют другие причины появления и развития лимфомы Беркитта:
- наследственная предрасположенность. Данная болезнь часто наблюдается у мужчин, родившихся в таких семьях, у представителей которых прослеживается недостаточность иммунной системы. Эти пациенты обладают генетическим дефектом иммунорегуляции, поэтому их организм не в состоянии противостоять вирусу Эпштейна-Барр;
- мононуклеоз. Даже если больной вылечился от этой болезни, он всё ещё считается носителем вируса Эпштейна-Барр. Следовательно, лимфома Беркитта обладает всеми шансами развиться в его организме;
- ионизирующая радиация, плохая экологическая ситуация, химические канцерогены. Это те причины, которые являются общими для развития большинства неопластических недугов.
· Большинство исследователей считают, что лимфома Беркитта возникает под влиянием нескольких факторов, в числе которых – низкий уровень иммунитета, контакт с канцерогенами и ионизирующая радиация. Специалисты отмечают корреляцию между уровнем социального неблагополучия региона и количеством ВЭБ-положительных лимфом Беркитта, указывая на возможную связь между неблагоприятными условиями жизни и ролью вируса Эпштейна-Барр в развитии этого заболевания.
· Вирус Эпштейна-Барр относится к семейству герпесвирусов. Согласно современным представлениям, наряду с другими вирусами, входящими в это семейство, принимает участие в возникновении опухолевых клеток. Широко распространен, выявляется у половины детей и у 90-95% взрослых жителей Северной Америки. В большинстве случаев никак не проявляется. В список заболеваний, ассоциированных с этим вирусом, включают не только лимфому Беркитта, но и другие неходжскинские лимфомы, лимфогранулематоз, инфекционный мононуклеоз, герпес, рассеянный склероз, синдром хронической усталости и некоторые другие заболевания.
· Вирус Эпштейна-Барр связывается с определенными рецепторами на поверхности В-лимфоцитов, выступая в роли активатора мутации. Кроме того, этот вирус изменяет В-клетки, стимулируя их постоянную пролиферацию. Ученые предполагают, что именно такие измененные клетки в последующем становятся основой для формирования первичного очага лимфомы Беркитта. Отмечено также, что мужчины, страдающие данным заболеванием, часто имеют наследственную аномалию Х-хромосомы, что обуславливает неадекватный иммунный ответ при попадании в организм вируса Эпштейна-Барр.
· При эндемической форме лимфомы Беркитта очаги чаще всего выявляются в области челюсти, при спорадической – в желудке, кишечнике, поджелудочной железе, почках, яичках, яичниках, веществе мозга, мозговых оболочках, других органах и тканях. При проведении гистологического исследования лимфомы Беркитта обнаруживаются незрелые лимфоидные клетки, в ядрах которых видны мелкие зерна хроматина. Из-за большого количества липидов такие клетки слабо окрашиваются, что придает материалу характерный вид «звездного неба».
Чаще развивается лимфома Беркитта у детей при наличии в организме вируса Эпштейна-Барр. Быстрое развитие без должного лечения может закончиться летальным исходом, поскольку вирус вызывает инфекционный мононуклеоз.
Вирус Эпштейна-Барр обнаружили в 1964 году у больного лимфомой африканца. Вирус лимфомы Беркитта обладает специфической связью с рецептором поверхностной мембраны В-лимфоцитов, что является начальной поликлональной митогенной стимуляцией, ответственной за повышение экспрессии рецептора (CD-23) для роста В-клеток. Инфицированные В-клетки трансформируются под воздействием вирусной инфекции и непрерывно пролиферируют в культуре. Ученые предполагают о способности клеток злокачественно прогрессировать.
Инфекционный мононуклеоз (ПОРАЖЕНИЕ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ, ЛИХОРАДКА, ГИПЕРАКТИВНАЯ ПРОЛИФЕРАЦИЯ B-ЛИМФОЦИТОВ) проявляется в организме на фоне вируса Эпштейна-Барр, индуцирующего развитие лимфомы Беркитта у мужского населения в семьях с низким иммунитетом организма. За счет наличия генетического дефекта у больных и его сцепления с Х-хромосомой (Xq24-q27) в организме присутствует дефицит иммунного ответа против вируса Эпштейна-Барр.
Возможный источник лимфомы Беркитта — это генетическая аномалия – транслокация, при которой гены перемещаются из одной хромосомы в другую, разрывается последовательность ДНК и иное, что нарушает клеточное деление и созревание лимфоцитов.
Хромосомные транслокации и связанные с ними онкогены лимфомы Беркитта. Хромосомные транслокации в развитии лимфомы Беркитта (V. Cumar, R. S. Cotran, S. L. Robbins, 1997)
- На хромосоме 8, постоянно участвующей при всех типах транслокации при лимфоме Беркитта, картирован регуляторный онкоген myc, который является эквивалентом онкогена v-myc вируса миелоцитоматоза птиц (MYC). Пока этот онкоген (myc) располагается на 8 хромосоме, он репрессируется, т.е. представляет из себя "молчащий" онкоген.
- В В-лимфоцитах активно работают гены иммуноглобулинов. Так, в хромосоме 2 располагается локус, кодирующий синтез легкой цепи каппа (c); в хромосоме 22 - локус, кодирующий синтез легкой цепи лямбда (l), а в хромосоме 14 - гены, кодирующие синтез тяжелых цепей. Т.о., генетические локусы, контролирующие синтез тяжелых и легких цепей иммуноглобулинов, локализованы раздельно и даже в разных хромосомах.
- При транслокации гена myc с 8 хромосомы на 2, или с 8 на 22 хромосому он располагается рядом с генетическими локусами, кодирующими синтез легких цепей. При перемещении гена myc с 8 хромосомы на 14, он транслоцируется к иммуноглобулиновому локусу тяжелых цепей. В последнем варианте транслокация (между 8 и 14 хромосомами) носит реципрокный (взаимный) характер.
- В любом случае, после подобных транслокаций уровень экспрессии гена myc аффектируется соседними генами иммуноглобулинов, которые, в свою очередь, подпадают под контроль гена myc. Таким образом, нормальный клеточный контроль утрачивается.
- Экспрессия гена myc обусловливает безудержный рост клетки (В-лимфоцита), попавшей под влияние онкогена (лимфома Беркитта). При этом, в зависимости от того, на какую из хромосом произошла транслокация myc, клетки лимфомы синтезируют моноклональные иммуноглобулины с определенной характеристикой: легкой (c или l) или тяжелой (m, g, a, x, s) цепи
Молекулярный патогенез. Все типы лимфомы Беркитта ассоциируются с транслокациями гена c-MYC на 8-й хромосоме. Партнером по транслокации обычно служит локус IgH [t(8; 14)], однако могут участвовать также локусы легких к-цепей [t(2;8)] или h-цепей [t(8;22)] Ig. Точки разрыва в локусе IgH при спорадической лимфоме Беркитта обычно находятся в области переключения класса Ig, тогда как при эндемической лимфоме Беркитта они лежат внутри последовательностей V(D)J ближе к 5'-нетранслируемому участку.
Причина столь тонких молекулярных различий неизвестна, однако транслокации обоих типов в В-клетках герминативного центра могут быть индуцированы при СПИДе посредством особого ДНК-модифицирующего фермента, необходимого как для переключения класса Ig, так и для соматической гипермутации. Конечный эффект этих транслокаций сходен; кодирующая c-MYC последовательность репозиционируется вплотную к активным элементам промотора и энхансера Ig, индуцирующим повышение экспрессии c-MYC. Кроме того, транслоцированный c-MYC часто содержит точечные мутации, еще более повышающие его активность.
Нередко в лимфоме Беркитта происходят мутации, инактивирующие р53, что повышает частоту транслокаций c-MYC в В-клетках герминативного центра, поэтому предполагают, что предсуществующие дефекты р53 создают основу для транслокаций c-MYC.