Лекция № 11
ФАРМАКОЛОГИЯ ОБЕЗБОЛИВАНИЯ (продолжение).
НЕНАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ (НПВС)
Главным и общим элементом механизма действия НПВС является угнетение синтеза простагландинов (ПГ) из арахидоновой кислоты путем ингибирования фермента циклооксигеназы (ПГ-синтетазы).
ПГ имеют разностороннюю биологическую активность:
а) являются медиаторами воспалительной реакции: вызывают локальное расширение сосудов, отек, экссудацию, миграцию лейкоцитов и другие эффекты (в основном ПГ-Е2 и ПГ-I2);
6) сенсибилизируют рецепторы к медиаторам боли (гистамину, брадикинину) и механическим воздействиям, понижая порог болевой чувствительности;
в) повышают чувствительность гипоталамических центров терморегуляции к действию эндогенных пирогенов (интерлейкина-1 и других), образующихся в организме под влиянием микробов, вирусов, токсинов (главным образом – ПГ-Е2).
В последние годы было установлено, что существуют, как минимум, два изофермента циклооксигеназы, которые ингибируются НПВС. Первый изофермент – ЦОГ-1 (СОХ-1 – англ.) – контролирует выработку простагландинов, регулирующих целостность слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, функцию тромбоцитов и почечный кровоток, а второй изофермент – ЦОГ-2 – участвует в синтезе простагландинов при воспалении. Причем, ЦОГ-2 в нормальных условиях отсутствует, а образуется под действием некоторых тканевых факторов, инициирующих воспалительную реакцию (цитокины и другие). В связи с этим предполагается, что противовоспалительное действие НПВС обусловлено ингибированием ЦОГ-2, а их нежелательные реакции – ингибированием ЦОГ-1. Соотношение активности НПВС в плане блокирования ЦОГ-1/ЦОГ-2 позволяет судить об их потенциальной токсичности. Чем меньше эта величина, тем более селективен препарат в отношении ЦОГ-2 и, тем самым, менее токсичен. Например, для мелоксикама она составляет 0,33, диклофенака – 2,2, теноксикама – 15, пироксикама – 33, индометацина – 107.
Классификация НЕНАРКОТИЧЕСКИх АНАЛЬГЕТИКов
1. Избирательные ингибиторы ЦОГ-1 – кислота ацетилсалициловая в малых дозах
2. Неизбирательные ингибиторы ЦОГ (ЦОГ-1 и ЦОГ-2) – большинство НПВС
· Производные салициловой кислоты – кислота ацетилсалициловая (аспирин – название фирмы «Байер»), салициламид, метилсалицилат, лизинмоноацеталсалицилат
· Производные пиразолона – метамизол-натрий, фенилбутазон
· Производные индолуксусной кислоты – индометацин, сулиндак
· Производные фенилуксусной кислоты – диклофенак-натрий (ортофен, вольтарен)
· Производные пропионовой кислоты – ибупрофен (бруфен, нурофен), кетопрофен, напроксен, флурбипрофен
· Производные антраниловой кислоты – кислота мефенамовая, кислота флуфенамовая
· Производные гетероарилуксусной кислоты – кеторолак
· Оксикамы – пироксикам, лорноксикам
Преимущественно избирательные ингибиторы ЦОГ-2
· Мелоксикам (производное оксикамов, мовалис), нимесулид (нимесил, найз), этодолак
- Специфические ингибиторы ЦОГ-2 – целекоксиб (целебрекс)
- Ингибиторы ЦОГ в ЦНС – парацетамол
Большинство ненаркотических анальгетиков имеют общие свойства: они оказывает анальгетическое (обезболивающее), жаропонижающее и противовоспалительное действие.
Обезболивающее действие ненаркотических анальгетиков
Механизм обезболивающего действия этой группы веществ связан
1) с их угнетающим влиянием на циклооксигеназу и снижением образования простагландинов, что приводит к снижению чувствительности к альгогенным (вызывающим болевые ощущения) факторам: брадикинину, серотонину, гистамину, ИЛ-1.
2) снижение боли обусловлено и чисто механическими факторами, так как ненаркотические анальгетики ограничивают экссудацию, уменьшают отек и инфильтрацию, снижается давление на рецепторы, и ослабляются болевые ощущения.
3) в механизме обезболивающего действия препаратов не исключен и центральный компонент, который наиболее выражен у парацетамола. В результате блокируется проведение болевых импульсов, но психический компонент боли и ее оценка не изменяются.
По силе обезболивающего эффекта ненаркотические анальгетики уступают наркотическим препаратам. Они применяются:
1. При болевом синдроме при ушибах костей суставов, растяжении, разрыве связок и др. незначительных травмах.
2. Головная боль (включая мигрень) и зубная боль.
3. Невралгия, миозит (внутрь и местно в виде мази, геля, лосьона, крема).
4. Острый болевой синдром при спазмах внутренних органов и менструациях (диклофенак, кеторолак, кепрофен, метамизол).
5. Послеоперационная боль (иногда вместе с наркотическими анальгетиками).
Для педиатрической практики особое значение имеет жаропонижающее действие препаратов этой группы. Жаропонижающий эффект отмечается только в отношении повышенной (лихорадки), но не нормальной температуры.
Механизм жаропонижающего действия в первую очередь связан со способностью препаратов угнетать образование простагландинов (особенно ПГЕ2), индукторами которого являются пирогенны: интерлейкин-1 и -6, интерфероны-альфа и -гамма, фактор некроза опухоли-альфа. В результате восстанавливается равновесие центров теплопродукции и теплоотдачи. Расширяются сосуды кожи, и повышается потоотделение. Последний фактор особенно значим у детей, тогда как у взрослых он имеет меньшее значение. При повышенной температуре у детей может развиваться централизация кровообращения, связанная с открытием артериовенозных шунтов, в результате чего жаропонижающее действие препаратов существенно снижается. При централизации кровообращения температура повышена, а руки и ноги ребенка холодные. В этом случае детям назначают литические смеси, в состав которых наряду с жаропонижающими средствами входят сосудорасширяющие препараты (чаще всего – папаверин), в результате эффективность жаропонижающего действия повышается.
При купировании лихорадки следует учитывать, что повышение температуры тела при инфекциях носит защитный характер. Поэтому, если ребенок хорошо переносит повышенную температуру, то температуру тела до 38-38,5 градусов можно не снижать. Однако если ребенок плохо переносит повышение температуры, или имеется склонность к гипертермическим судорогам, то снижают даже субфебрильную температуру. Не следует также добиваться резкого снижения температуры тела (например, с 400 до нормы), так как при этом у детей может развиваться коллапс. Одновременно с жаропонижающими средствами используют методы физического охлаждения (смачивают кожу ребенка 3% раствором уксусной кислоты, проводят влажные обертывания). При неэффективности одного жаропонижающего средства, их комбинируют между собой.
У парацетамола и метамизола наиболее выражены обезболивающее и жаропонижающее действие, поэтому их называют анальгетиками-антипиретиками. У других ненаркотических анальгетиков существенно выражены противовоспалительные свойства, поэтому их называют нестероидными противовоспалительными средствами (аспирин, лизинмоноацетилсалицилат, фенилбутазон, индометацин, диклофенак, пироксикам, лорноксикам, мелоксикам, ибупрофен, напроксен, кетопрофен, набуметон, нимесулид, целекоксиб).
Механизм противовоспалительного действия:
1. Уменьшение биосинтеза простагландинов.
2. Ингибирование молекул клеточной адгезии в эндотелии сосудов и клетках крови, что нарушает миграцию клеток в очаг воспаления.
3. Стабилизация лизосом и антиоксидантный эффект. Препятствуют освобождению гидролитических ферментов – протеаз, липаз, фосфатаз, вызывающих тканевой некроз. Ингибируют перикисное окисление липидов.
4. Уменьшение экссудации, так как НПВС тормозят активность гиалуронидазы и уменьшают проницаемость сосудов.
5. Ограничение биоэнергетики воспаления: нарушают продукцию АТФ (подавляют гликолиз и аэробное дыхание, разобщают окисление и фосфорилирование).
6. Антагонизм с медиаторами воспаления: уменьшают активность ферментов, необходимых для их синтеза, уменьшают дегрануляцию тучных клеток.
7. Торможение пролиферации.