Лекция № 11
ФАРМАКОЛОГИЯ ОБЕЗБОЛИВАНИЯ (продолжение).
НЕНАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ (НПВС)
Главным и общим элементом механизма действия НПВС является угнетение синтеза простагландинов (ПГ) из арахидоновой кислоты путем ингибирования фермента циклооксигеназы (ПГ-синтетазы).
ПГ имеют разностороннюю биологическую активность:
а) являются медиаторами воспалительной реакции: вызывают локальное расширение сосудов, отек, экссудацию, миграцию лейкоцитов и другие эффекты (в основном ПГ-Е2 и ПГ-I2);
6) сенсибилизируют рецепторы к медиаторам боли (гистамину, брадикинину) и механическим воздействиям, понижая порог болевой чувствительности;
в) повышают чувствительность гипоталамических центров терморегуляции к действию эндогенных пирогенов (интерлейкина-1 и других), образующихся в организме под влиянием микробов, вирусов, токсинов (главным образом – ПГ-Е2).
В последние годы было установлено, что существуют, как минимум, два изофермента циклооксигеназы, которые ингибируются НПВС. Первый изофермент – ЦОГ-1 (СОХ-1 – англ.) – контролирует выработку простагландинов, регулирующих целостность слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, функцию тромбоцитов и почечный кровоток, а второй изофермент – ЦОГ-2 – участвует в синтезе простагландинов при воспалении. Причем, ЦОГ-2 в нормальных условиях отсутствует, а образуется под действием некоторых тканевых факторов, инициирующих воспалительную реакцию (цитокины и другие). В связи с этим предполагается, что противовоспалительное действие НПВС обусловлено ингибированием ЦОГ-2, а их нежелательные реакции – ингибированием ЦОГ-1. Соотношение активности НПВС в плане блокирования ЦОГ-1/ЦОГ-2 позволяет судить об их потенциальной токсичности. Чем меньше эта величина, тем более селективен препарат в отношении ЦОГ-2 и, тем самым, менее токсичен. Например, для мелоксикама она составляет 0,33, диклофенака – 2,2, теноксикама – 15, пироксикама – 33, индометацина – 107.
|
|
Классификация НЕНАРКОТИЧЕСКИх АНАЛЬГЕТИКов
1. Избирательные ингибиторы ЦОГ-1 – кислота ацетилсалициловая в малых дозах
2. Неизбирательные ингибиторы ЦОГ (ЦОГ-1 и ЦОГ-2) – большинство НПВС
· Производные салициловой кислоты – кислота ацетилсалициловая (аспирин – название фирмы «Байер»), салициламид, метилсалицилат, лизинмоноацеталсалицилат
· Производные пиразолона – метамизол-натрий, фенилбутазон
· Производные индолуксусной кислоты – индометацин, сулиндак
· Производные фенилуксусной кислоты – диклофенак-натрий (ортофен, вольтарен)
· Производные пропионовой кислоты – ибупрофен (бруфен, нурофен), кетопрофен, напроксен, флурбипрофен
· Производные антраниловой кислоты – кислота мефенамовая, кислота флуфенамовая
· Производные гетероарилуксусной кислоты – кеторолак
· Оксикамы – пироксикам, лорноксикам
Преимущественно избирательные ингибиторы ЦОГ-2
· Мелоксикам (производное оксикамов, мовалис), нимесулид (нимесил, найз), этодолак
- Специфические ингибиторы ЦОГ-2 – целекоксиб (целебрекс)
- Ингибиторы ЦОГ в ЦНС – парацетамол
Большинство ненаркотических анальгетиков имеют общие свойства: они оказывает анальгетическое (обезболивающее), жаропонижающее и противовоспалительное действие.
Обезболивающее действие ненаркотических анальгетиков
|
|
Механизм обезболивающего действия этой группы веществ связан
1) с их угнетающим влиянием на циклооксигеназу и снижением образования простагландинов, что приводит к снижению чувствительности к альгогенным (вызывающим болевые ощущения) факторам: брадикинину, серотонину, гистамину, ИЛ-1.
2) снижение боли обусловлено и чисто механическими факторами, так как ненаркотические анальгетики ограничивают экссудацию, уменьшают отек и инфильтрацию, снижается давление на рецепторы, и ослабляются болевые ощущения.
3) в механизме обезболивающего действия препаратов не исключен и центральный компонент, который наиболее выражен у парацетамола. В результате блокируется проведение болевых импульсов, но психический компонент боли и ее оценка не изменяются.
По силе обезболивающего эффекта ненаркотические анальгетики уступают наркотическим препаратам. Они применяются:
1. При болевом синдроме при ушибах костей суставов, растяжении, разрыве связок и др. незначительных травмах.
2. Головная боль (включая мигрень) и зубная боль.
3. Невралгия, миозит (внутрь и местно в виде мази, геля, лосьона, крема).
4. Острый болевой синдром при спазмах внутренних органов и менструациях (диклофенак, кеторолак, кепрофен, метамизол).
5. Послеоперационная боль (иногда вместе с наркотическими анальгетиками).
Для педиатрической практики особое значение имеет жаропонижающее действие препаратов этой группы. Жаропонижающий эффект отмечается только в отношении повышенной (лихорадки), но не нормальной температуры.
Механизм жаропонижающего действия в первую очередь связан со способностью препаратов угнетать образование простагландинов (особенно ПГЕ2), индукторами которого являются пирогенны: интерлейкин-1 и -6, интерфероны-альфа и -гамма, фактор некроза опухоли-альфа. В результате восстанавливается равновесие центров теплопродукции и теплоотдачи. Расширяются сосуды кожи, и повышается потоотделение. Последний фактор особенно значим у детей, тогда как у взрослых он имеет меньшее значение. При повышенной температуре у детей может развиваться централизация кровообращения, связанная с открытием артериовенозных шунтов, в результате чего жаропонижающее действие препаратов существенно снижается. При централизации кровообращения температура повышена, а руки и ноги ребенка холодные. В этом случае детям назначают литические смеси, в состав которых наряду с жаропонижающими средствами входят сосудорасширяющие препараты (чаще всего – папаверин), в результате эффективность жаропонижающего действия повышается.
|
|
При купировании лихорадки следует учитывать, что повышение температуры тела при инфекциях носит защитный характер. Поэтому, если ребенок хорошо переносит повышенную температуру, то температуру тела до 38-38,5 градусов можно не снижать. Однако если ребенок плохо переносит повышение температуры, или имеется склонность к гипертермическим судорогам, то снижают даже субфебрильную температуру. Не следует также добиваться резкого снижения температуры тела (например, с 400 до нормы), так как при этом у детей может развиваться коллапс. Одновременно с жаропонижающими средствами используют методы физического охлаждения (смачивают кожу ребенка 3% раствором уксусной кислоты, проводят влажные обертывания). При неэффективности одного жаропонижающего средства, их комбинируют между собой.
У парацетамола и метамизола наиболее выражены обезболивающее и жаропонижающее действие, поэтому их называют анальгетиками-антипиретиками. У других ненаркотических анальгетиков существенно выражены противовоспалительные свойства, поэтому их называют нестероидными противовоспалительными средствами (аспирин, лизинмоноацетилсалицилат, фенилбутазон, индометацин, диклофенак, пироксикам, лорноксикам, мелоксикам, ибупрофен, напроксен, кетопрофен, набуметон, нимесулид, целекоксиб).
Механизм противовоспалительного действия:
1. Уменьшение биосинтеза простагландинов.
2. Ингибирование молекул клеточной адгезии в эндотелии сосудов и клетках крови, что нарушает миграцию клеток в очаг воспаления.
3. Стабилизация лизосом и антиоксидантный эффект. Препятствуют освобождению гидролитических ферментов – протеаз, липаз, фосфатаз, вызывающих тканевой некроз. Ингибируют перикисное окисление липидов.
4. Уменьшение экссудации, так как НПВС тормозят активность гиалуронидазы и уменьшают проницаемость сосудов.
5. Ограничение биоэнергетики воспаления: нарушают продукцию АТФ (подавляют гликолиз и аэробное дыхание, разобщают окисление и фосфорилирование).
6. Антагонизм с медиаторами воспаления: уменьшают активность ферментов, необходимых для их синтеза, уменьшают дегрануляцию тучных клеток.
7. Торможение пролиферации.