Гемохроматоз – заболевание, характеризующееся избыточным всасыванием железа и его накоплением в клетках паренхиматозных органов с последующим их повреждением.
Впервые термин «гемохроматоз» был предложен в XIX в. фон Реклингхаузеном. Частота встречаемости гемохроматоза в европейской популяции –1/300, причем чаще встречается у испанцев и потомков кельтов.
Классификация гемохроматоза (Beutler E., 2003):
1. Наследственный (идиопатический, первичный) гемохроматоз
ü Тип 1 – классический гемохроматоз
ü Тип 2 - ювенильный гемохроматоз
ü Тип 3 – гемохроматоз, обусловленный дефицитом рецепторов к трансферрину 2-го типа
ü Тип 4 – гемохроматоз, связанный с недостаточным образованием ферропортина-1
ü Тип 5 – африканский гемосидероз (гемосидероз банту)
2. Вторичный гемохроматоз
А) встречающийся при наследственных заболеваниях
ü талассемии
ü дефиците пируваткиназы
ü анемиях вследствие нарушения эритропоэза
ü дефиците глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы
ü наследственном сфероцитозе
ü сидеробластных анемиях
б) наблюдающийся при приобретенных формах патологии
ü сидеробластных и других дисэритропоэтических анемиях
ü анемиях, при лечении которых используются частые гемотрансфузии (за исключением острых и хронических постгеморрагических анемий).
Классическим наследственным гемохроматозом (тип 1) чаще страдают мужчины. Заболевание чаще выявляется у них после 40 лет. Классический гемохроматоз обусловлен мутацией гена HFE. Этот ген расположен в коротком плече 6-й хромосомы и связан с генами 1-го класса молекул гистосовместимости. Ген HFE экспрессирован в клетках, расположенных в криптах слизистой оболочки тонкого кишечника, а также в макрофагах. Ген HFE кодирует образование соответствующего белка. Этот белок в эндоплазматическом ретикулуме клеток формирует комплекс с b2-микроглобулином. Образовавшийся гетеродимер перемещается к клеточной мембране, при нейтральных значениях рН образуя стабильный комплекс с рецептором для трансферрина и снижая аффинность трансферрина к этому рецептору.
Описано несколько видов мутаций гена HFE, наследуемых по аутосомно-рецессивному типу – C282Y, H63D, S65C и др. Чаще всего встречается миссенс-мутация, при которой в 282-м положении аминокислотной последовательности полипептидной цепи цистеиновый остаток заменяется на тирозиновый. В результате изменяется конформация белка HFE и он утрачивает свои свойства, что сопровождается увеличением сродства трансферрина к его рецептору. В кишечнике всасываются большие количества железа, и в виде ферритина и гемосидерина оно депонируется в клетках паренхиматозных органов и макрофагах.
Ювенильный гемохроматоз (тип 2) обусловлен мутацией гена, кодирующего образование белка гепцидина, либо мутацией пока неидентифицированного гена, расположенного в длинном плече 1-й хромосомы. Заболевание начинается в юношеском возрасте и быстро прогрессирует. Железо откладывается преимущественно в миокарде и эндокринных железах. Пациенты не доживают до 4-го десятилетия, так как погибают от сердечной недостаточности.
3-й тип гемохроматоза связан с дефицитом рецепторов к трансферрину 2-го типа. В физиологических условиях эти рецепторы обеспечивают эндоцитоз трансферрина, несущего Fe3+.
4-й тип гемохроматоза обусловлен недостаточным образованием и / или нарушением функций белка ферропортина-1. Этот гликопротеин в физиологических условиях транспортирует железо к базолатеральной мембране энтероцитов, а также удаляет железо из цитоплазмы макрофагов и гепатоцитов.
Африканский тип гемохроматоза особеннно широко распространен среди мужчин народности банту. Он возникает в результате мутаций генов, кодирующих образование железо-транспортных белков (чаще – ферропортина). Существенная роль в его патогенезе принадлежит также увеличению поступления железа с пищей. Это происходит при употреблении мужчинами банту местных сортов пива, хранящегося в негальванизированных стальных бочках, которое, в соответствии с местными обычаями, принято запивать свежей кровью животных.
При гемохроматозе увеличивается концентрация железа в сыворотке крови, повышается степень насыщения трансферрина железом и увеличивается содержание ферритина в сыворотке крови. Резко возрастает содержание депонированного железа в организме. Если у здоровых людей объем депонированного железа составляет 1-3 г, то при гемохроматозе запасы депонированного железа возрастают до 20-40 г. Железо откладывается в виде водорастворимого ферритина, а также нерастворимого в воде гемосидерина. Увеличивается содержание в клетках паренхиматозных органов и кожи меланина и липофусцина. Это приводит к развитию пигментных дистрофий и повреждению клеток. Накопление в клетках железа также способствует повреждению их вследствие «окислительного» стресса:
Fe2+ +H2O2®Fe3+ + OH. + OH-
Fe3+ + O2-.®Fe2+ + O2
Увеличенное образование АФК приводит к повреждению ДНК, нарушению целостности клеточных мембран и процессов пролиферации клеток, приводя вначале к обратимому повреждению клеток, а затем – к необратимому.
При накоплении Fe3+ в лизосомах печени возникает дистрофия этих клеток, часть гепатоцитов погибает и замещается соединительной тканью, то есть развивается цирроз печени. Гемохроматоз часто осложняется развитием гепатоцеллюлярной карциномы из-за повреждения генетического аппарата гепатоцитов АФК.
Увеличение содержания железа в клетках кожи в виде гемосидерина придает ей характерный оттенок, что послужило основанием называть гемохроматоз «бронзовой болезнью». Кроме того, гемосидерин стимулирует накопление меланина в меланоцитах.
Накопление железа в поджелудочной железе сопровождается гибелью части b-клеток островков Лангерганса и уменьшением выработки инсулина. Страдает также экзокринная функция поджелудочной железы.
При увеличении содержания ферритина, гемосидерина и липофусцина в сердце (особенно в кардиомиоцитах желудочков сердца) возникает фиброз и кардиомегалия; появляются признаки сердечной недостаточности. Часто у таких пациентов возникают фатальные аритмии.
Избыточные количества железа откладываются также в эндокринных железах – чаще в гипофизе, надпочечниках, щитовидной железе и паращитовидных железах. Особенно часто поражается гипофиз. Характерным проявлением такого нарушения является уменьшение продукции гонадотропных гормонов, что приводит к нарушению половой функции у мужчин.
При гемохроматозе также поражаются суставы. Гемосидерин накапливается в синовиальной полости сустава и хрящах, что приводит к развитию артропатий и артритов.
Накопление железа в виде ферритина в макрофагах способствует ослаблению механизмов фагоцитоза. Поэтому пациенты, страдающие гемохроматозом, подвержены различным инфекционным заболеваниям, особенно вызванными Vibrio vulnificus, Listeria monocytogenes, Yersinia enterocolitica, Salmonella enteridis, Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli и Rhizopus arrhizus.
Патогенетические принципы лечения гемохроматоза основаны на ограничении потребления пищи с высоким содержанием железа и аскорбиновой кислоты, регулярных кровопусканиях, а также использовании препаратов, образующих хелатные комплексы с железом и выводящих его избыток из организма.