Анемия при злокачественных опухолях
Анемия — частое осложнение злокачественного процесса и побочный эффект противоопухолевого лечения проявляется уменьшением концентрации гемоглобина (НЬ), количества эритроцитов или объема эритроцитов ниже нормы. Анемия сопутствует опухоли у 30—40 % пациентов. Проведение химиотерапии, особенно включающей препараты платины, увеличивает долю больных с анемией до 60—80 %. Падение уровня НЬ ниже нормы сопровождается ухудшением качества жизни. ВОЗ определяет нижнюю границу концентрации НЬ у взрослых мужчин и женщин на уровне 130 и 120 г/л соответственно. С точки зрения клинической значимости выделяются тяжелая анемия (< 80 г/л) и жизнеугрожающая анемия (<65г/л); умеренная анемия диагностируется при уровне НЬ в пределах 80—94 г/л. Анемия неблагоприятно влияет на эффективность противоопухолевого лечения и является независимым отрицательным фактором прогноза для многих солидных и гематологических заболеваний.
Скорость и глубина снижения уровня НЬ, а также достаточность компенсаторных механизмов организма определяют выраженность симптомов анемии и качество жизни больных (Cella D., 2002). Утомляемость, одышка при нагрузке, снижение толерантности к нагрузкам, сердцебиение, головокружение, ухудшение памяти, познавательной функции, снижение внимания и т.д. — факторы, определяющие снижение качества жизни пациентов.
В клинической онкологии чаще встречаются так называемая «раковая анемия» (или анемии опухолевого процесса), когда уровень НЬ снижается под действием опухолевого процесса, и постцито-статическая анемия как осложнение противоопухолевого лечения. При дифференциальной диагностике анемии следует помнить о других причинах изменения числа и морфологии эритроцитов: кровотечение, гемолиз, гиперспленизм, дефицит кофакторов гемопоэза (железо, эндогенный эри-тропоэтин, витамин В12, фолиевая кислота и др.), поражение костного мозга опухолевым процессом (табл. 18.1).
Таблица 18.1 Основные причины возникновения анемии при злокачественных заболеваниях
| Злокачественный процесс | Анемия хронического заболевания. Кровотечение, гемолиз. Инфильтрация опухолью костного мозга. Метаболические нарушения - повреждение функций почек; - нарушение метаболизма железа; - нарушение питания и всасывания кофакторов эритропоэза: фолатов, цианкоболамина |
| Противоопухолевое лечение | Миелосупрессивная химиотерапия, обширная радиотерапия, хирургическое лечение |
«Раковая анемия» относится к анемии хронического заболевания (АХЗ) и развивается в результате активации опухолевым процессом иммунной системы, что приводит к увеличению концентрации фактора некроза опухоли (ФНО-а), липопо-лисахарида, ИФН-у, ИЛ-1 и ИЛ-6 в крови и тканях (Nowrousian М. R., 1996). Процитокины воспаления подавляют процесс дифференцировки клеток-предшественников эритроидного ряда, нарушают обмен железа и негативно влияют на выработку эритропо-этина (ЭПО) — ключевого гормона регуляции эри-тропоэза. Опухолевые клетки также вырабатывают медиаторы воспаления и свободные радикалы, повреждающие клетки-предшественники эритроидного ряда, что ведет к укорочению времени жизни зрелых эритроцитов со 120 до 90—60 дней.
Основным звеном в патогенезе АХЗ в настоящее время считают нарушение обмена железа в организме: клетки ретикуло-эндотелиальной системы активно захватывают и не возвращают железо в кровь. Происходит перераспределение железа из циркулирующей крови в ретикуло-эндотелиальную систему, ограничивается его доступность для созревания клеток-предшественников эритроидного ряда. Гепцидин — ключевой белок, регулирующий обмен железа. Липополисахарид и ИЛ-6 стимулируют выработку гепцидина, тогда как ФНО-а блокирует его синтез. Гиперэкспрессия гепцидина сопровождается ухудшением абсорбции железа в 12-перстной кишке и блокирует его высвобождение из макрофагов.
Постцитостатическая анемия (ПЦА) — это осложнение противоопухолевого лечения. В крови значительно уменьшается количество эритроцитов за счет миелосупрессии, нарушения синтеза гемо-поэтических факторов, в том числе ЭПО, вырабатываемого в почках. Платиновые и неплатиновые цитостатики не только напрямую угнетают клетки костного мозга и гемопоэтические клетки-предшественники, но и повреждают микроокружение клеток костного мозга и/или факторы, регулирующие гемопоэз (Matsumoto Т., 1990). Платиновые производные также обладают нефротоксичностью (Wood Р. А., 1995).
Синтез ЭПО в основном осуществляется в почках перитубулярными интерстициальными и эндотелиальными клетками (Кошу, 1988) Исследования не выявили значимой корреляции между выраженностью нефротоксичности химиотерапии и изменением уровня ЭПО в плазме. Интересно, что через 10—14 дней после введения цисплатина у пациентов отмечается повышение уровня эндо-
генного ЭПО. Поскольку именно ЭПО-синтези-рующие структуры страдают от платиновых хими-опрепаратов можно предположить, что цитостатик повреждает функцию сенсоров кислорода, что и ведет к кратковременному увеличению продукции гормона (Canaparo R., 2000).
Несомненно, конкретный случай анемии у пациента, получающего химиотерапию в связи с диссеминированным процессом, как правило, обусловлен комплексом причин (хронической крово-потерей, дефицитом кофакторов гемопоэза, нарушением обмена железа, сопутствующим воспалительным процессом и т.д.). Поэтому в клинической практике сложно выделить случаи изолированной ПЦА, можно лишь предположить, что ведущим фактором в возникновении анемии конкретного больного является проводимая химиотерапия.
Эритропоэтин и регуляция эритропоэза. Эри-тропоэтин — гормон, играющий главную роль в регуляции выработки эритроцитов. Уровень ЭПО в норме составляет 20 МЕ/мл и может увеличиваться до 20 000 МЕ/мл при анемии и/или развитии артериальной гипоксемии (Krantz S. В., 1991). Но более чем у половины онкологических больных отмечается абсолютный или относительный дефицит эндогенного ЭПО (Miller С, 1990).
Гипоксия — стимул для увеличения синтеза ЭПО (Porter D. L., 1993). При низком насыщении крови кислородом гетеродимер HIF (hypoxia-inducible factor — гипоксией-индуцируемый фактор, состоящий из 2 субъединиц аир) стимулирует экспрессию не только гена, ответственного за синтез ЭПО, но и целого ряда других гипоксия-индуциру-емых генов: VEGF — ген фактора роста эндотелия сосудов, PDGF-ji — тромбоцитарный фактор роста (3, TGF-a — трансформирующий фактор роста а (George D. J., 2003). При достаточном насыщении крови кислородом 02-зависимая пропилгидрокси-лаза связывается с субъединицей HIF-la, далее ги-дроксилированный HIF-la соединяется с белком Фон Гиппеля-Линдау (von Hippel Lindau, pVHL). Образованный комплекс HIF-la + pVHL служит мишенью для внутриклеточных протеасом, разрушающих HIF-la (Ratcliffe P. J., 1998). Гипоксия или недостаток pVHL ведут к избытку HIF и гиперэк-спресии семейства гипоксия-зависимых генов, что приводит к увеличению выработки не только ЭПО, но и фактора роста эндотелия (VEGF), тромбоци-тарного фактора роста (3 (PDGF-(3) и трансформирующего фактора роста a (TGF-a).
В Чувашии выявлена семейная форма эритро-цитоза — «чувашская полицитемия». Заболевание вызвано мутацией гена VHL 598СЗТ, кодирующего синтез белка Фон Гиппеля-Линдау (pVHL), клинически проявляется эритроцитозом, сосудистыми мальформациями и высокой частотой тромбоэм-болических осложнений. У пациентов — гомозигот по VHL 598СЗТ в плазме отмечаются высокие концентрации сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) и почти 10-кратное повышение концентрации ЭПО. Но повышение уровня ЭПО в плазме не сопровождается увеличением частоты онкологических заболеваний в этой группе пациентов (Gordeuk V. R., 2004).
ЭПО связывается с рецепторами на поверхности эритроидных клеток-предшественников (BFU-E — розеткобразующие и CFU-E — коло-ниеобразующие), стимулируя их пролиферацию и дифференцировку. Блокируя апоптоз, гематогор-мон посредством стимуляции выработки внутриклеточного белка BCLXL увеличивает их устойчивость к повреждению и выживаемость (Krantz S. В., 1991). Увеличение числа зрелых эритроцитов сопровождается возрастанием кислородной емкости крови, гипоксия как стимул для коррекции НЬ нивелируется, и уменьшается выработка и секреция ЭПО. Таким образом, количество циркулирующих эритроцитов регулируется ЭПО по принципу обратной связи. ЭПО, регулируя эритропоэз, не влияет на тромбопоэз и другие составляющие гемопоэза.
Необходимыми условиями эритропоэза также являются цианкобаламин (витамин В|2), фолиевая кислота и железо. Витамин В12 и фолиевая кислота необходимы для синтеза ДНК, тогда как железо — для синтеза гемоглобина. Без адекватных запасов и/или своевременного поступления в организм нормальный процесс эритропоэза невозможен даже в условиях избыточного содержания ЭПО в плазме. Большинство пациентов имеют достаточный запас цианкобаламина, тогда как доступность фолиевой кислоты и железа может быть ограничена. Поэтому при ускоренном эритропоэзе возможен их функциональный дефицит.
Рецепторы к ЭПО находятся во многих органах и тканях, а эритропоэтин может помогать неэри-троидным клеткам в выживании и дифференциров-ке. ЭПО обладает широким спектром активности особенно в таких органах, как головной мозг, яич-
ники, матка и маточные трубы, яички. ЭПО важен для развития и функционирования головного мозга, показаны его значение в стимуляции неоангио-генеза и кардиопротективная функция при острой и хронической ишемии миокарда.
В последние годы опубликованы результаты исследований рецепторов ЭПО в различных культурах опухолевых клеток. На поверхности клеток рака молочной железы, рака яичников и др. были обнаружены рецепторы, аналогичные по строению рецепторам ЭПО, но функционально отличающиеся от них. Введение экзогенного ЭПО не приводило к стимуляции роста опухолевых клеток. Экспериментальные исследования не подтвердили теории стимуляции опухолевого роста эритропо-этином.
Гипоксия — универсальный повреждающий фактор (рис. 18.1). Существует несколько механизмов, работа которых компенсирует недостаток кислородной емкости крови в организме. Например, выработка в эритроцитах дополнительного количества 2,3-дифосфоглицерата приводит к уменьшению сродства кислорода к НЬ и увеличивает степень диссоциации кислорода из эритроцитов в тканях (Hockel М., 1999). Следующий рубеж борьбы организма с гипоксемией — увеличение сердечного выброса, частоты дыхания, стимуляция выработки ЭПО (Sproule В. J., 1960; Ludwig Н., 1996).
При снижении НЬ уменьшается кислородная емкость крови и развивается тканевая гипоксия, что может влиять на рост опухоли и процесс мета-стазирования. Гипоксия индуцирует продукцию сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) и других факторов, стимулирующих неоангиогенез, нарушает процесс апоптоза и способствует формированию резистентных клонов опухолевых клеток (Hockel М., 1999). Гипоксия приводит к увеличению частоты спонтанных мутаций. Одним из следствий такого гипермутабельного состояния являются поломки гена р53, определяющего способность клетки к апоптозу, что может значительно уменьшить чувствительность опухоли к химиолучевой терапии и сделать ее более агрессивной.
Снижение НЬ при проведении адъювантной химиотерапии сопровождается ухудшением выживаемости больных раком молочной железы. Анализируя 129 случаев лечения операбельного процесса, исследователи выявили статистически достоверное ухудшение отдаленной безрецидивнойлава
Аг
Увеличение расстояния диффузии для О,
Ухудшение
питательной перфузии
Нарушение экспрессии генов Изменения протеома Изменения генома Клональный отбор
| г | |
| Увеличение агрессивности Злокачественная прогрессия |
Замедление пролиферации и прекращение деления клетки Увеличение клеток в фазе Gn
Резистентность к лечению
— лучевому
— химиотерапии
— фотодинамическому
Дедифференцировка Утеря апоптоза Хаотический ангиогенез Локорегионарное распространение Метастазирование
Ухудшение долговременного прогноза
Рис. 18.1. Гипоксия — универсальный повреждающий фактор
и общей выживаемости и анемией, развившейся в процессе проведения адъювантной химиотерапии: при развитии анемии относительный риск рецидива заболевания и смерти от прогрессиро-вания процесса увеличивались в 1,5 раза (Peters-Engl С, 2005).
Химиотерапия и факторы прогноза развития постцитостатической анемии. Снижение уровня НЬ может быть одним из первых признаков заболевания, однако между выраженностью анемии и тяжестью злокачественного процесса, определившего ее появление, нет прямой зависимости. Частота анемии у онкологических больных различается в зависимости от типа опухоли и характера лечения. По данным, полученным в Европейском исследовании анемии при раке (European Cancer Anemia Survey, ECAS, 2001), анемия отмечалась у 35 % пациентов с впервые выявленным онкологическим процессом, у 49 % пациентов, получающих противоопухолевое лечение, и у 31 % больных, находившихся в стадии ремиссии. Отмечено, что на протяжении болезни анемия наблюдалась у 72 % пациентов с гемобластозами, 66 % больных солидными опухолями сталкивались с анемией в течение болезни. Химиотерапия солидных опухолей у пациентов с исходно нормальным НЬ осложнялась анемией в 2/3 случаев (табл. 18.2).
Таблица 18.2
Частота развития анемии на фоне лечения (ECAS)
| Без анемии | Анемия на фоне противо- | |
| при включении | опухолевого лечения | |
| Лечение | ||
| Химиотерапия | 1317(63%) | |
| Лучевая терапия | 100 (20%) | |
| Тип опухоли | ||
| Гемобластозы | 154 (52%) | |
| Солидные | 1228 (54%) |
Анализ 2070 случаев ПЦА (исследование ECAS) выявил несколько статистически значимых клинических факторов, прогнозирующих падение НЬ при проведении лекарственного лечения (Barrett-Lee P. J., 2006):
• сниженный начальный уровень НЬ (менее 129 г/л для женщин, и менее 134 г/л для мужчин) означал 4-кратное увеличение вероятности развития анемии;
• тип опухоли: при раке легкого, яичника, тела и шейки матки вероятность анемии в 3 раза выше, чем в случае рака ЖКТ; лечение опухолей других локализаций осложнялось анемией в 2,3 раза чаще, чем при опухолях ЖКТ;
• вид химиотерапии: платиносодержащая осложнялась анемией в 2,1 раза чаще неплатиновой химиотерапия;
Таблица 18.3
Значения факторов прогноза постцитостатической анемии
| Фактор прогноза | ОР | 95% ДИ | Значение (Wald) р | Коэффициент \\ | Значение риска |
| Начальный уровень НЬ (г/л): женщины < 129, мужчины < 134 | 2,98 | 2,2-4,1 | < 0,0001 | 1,09 | |
| Легкое/гинекология vs ЖКТ/КРР | 3,05 | 1,8-5,1 | < 0,0001 | 1,12 | |
| Другие vs ЖКТ/КРР | 2,23 | 1,5-3,4 | 0,0002 | 0,80 | |
| Лечение с препаратами платины | 2,28 | 1,5-3,4 | < 0,0001 | 0,82 | |
| Пол: женщины vs мужчины | 1,78 | 1,3-2,4 | 0,0002 | 0,57 |
ОР — относительный риск; ДИ — доверительный интервал; ЖКТ/КРР — опухоли желудочно-кишечного тракта/колоректальный
рак.
• пол: у женщин анемия развивалась в 1,5 раза чаще, чем у мужчин.
Авторы исследования предлагают удобный и надежный инструмент (табл. 18.3) определения вероятности развития ПЦА на основании клинических данных. Суммируя значения риска для конкретного случая можно индивидуально выяснить вероятность (низкая, промежуточная и высокая) анемии при проведении противоопухолевого лечения. «Низкая вероятность» определена как сумма значений риска от 1 до 15 баллов: только у 45 % больных из этой группы развивается анемия. «Промежуточная вероятность» — сумма баллов риска 16—23: у 71 % больных развивается анемия; если сумма значений риска > 24 — пациент относится к группе «высокого риска» с вероятностью анемии — 84 %. Клинически значимое снижение НЬ может развиться сразу после начала химиотерапии и углубляться с каждым последующим курсом лечения. В исследовании ECAS отмечено, что анемия развивалась в 19,5 % после 1-го курса химиотерапии, после 2-го курса — в 34,3 % и в 40 % после каждого последующего цикла (Ludwig Н., 2004).
Вероятность развития и выраженность анемии зависят от выбранного режима лечения. В табл. 18.4 приведены некоторые сводные данные по вероятности развития анемии при некоторых вариантах химиотерапии (Groopman J. Е., 1999).
Ретроспективный анализ 957 случаев метастатического рака предстательной железы показал, что анемия на момент выявления заболевания ассоциируется с меньшей выживаемостью, более коротким периодом без прогрессирования и меньшей вероятностью нормализации уровня ПСА. При сравнении результатов лечения 394 пациентов, получавших химиотерапию с 5-фторурацилом по поводу метастатического колоректального рака (Tampel-
lini М., 2004), оказалось, что анемия является значимым фактором прогноза неэффективности лечения. При анемии эффект химиотерапии отмечен в 26,5 % случаев, а в группе больных с нормальным уровнем НЬ — в 40,6 %.
Таблица 18.4 Частота анемии при проведении химиотерапии
| Режим | Тип опухоли | Степень I или II (%)* | Степень III или IV (%)* |
| CAF | Рак молочной железы (и = 165) | ||
| Топотекан | Рак яичников (и = 111) | ||
| CHOP | Неходжкинская лимфома (л = 212) | 17-79 | |
| Паклитаксел/ карбоплатин | Немелкоклеточный рак легкого (л = 81) | 10-59 | 5-34 |
* Шкалы ВОЗ или NC1.
Низкий НЬ — негативный фактор прогноза выживаемости: метаанализ (Саго J. J., 2001) показал, что при анемии для онкологического больного риск смерти в среднем увеличивается на 65 % (HRR = 1,65), а при опухолях головы и шеи — на 75 % (HRR = 1,75). При анемии возрастает риск рецидива заболевания и снижения эффективности лечения при немелкоклеточном раке легкого (рис. 18.2), некоторых лейкозах (Kern, 2000; Keating, 2000) и лимфомах (Josting, 2002), при раке яичников (Eisenhauer, 1997), мочевыводящих путей (Sengelov, 2000), раке шейки матки (Blohmer, 2002), раке головы и шеи (Kumar Р., 2000).
Анемия, выявленная до начала противоопухолевого комбинированного лечения солидных опухолей, — фактор значительных финансовых затрат: Глава 18. Анемия при злокачественных опухолях
средняя стоимость 6 мес. лечения (+ химиотерапия) первичных случаев: при анемии (26 % пациентов) — 62 499 долл., без анемии — 6 871 долл. (Lyman G., 2005).
Классификация и симптоматология анемии опухолевого процесса (табл. 18.5)
Таблица 18.5
Классификация анемии по степени выраженности
| Система | Степень выраженности | ||||
| 0 Нет | Легкая | Умеренная | Выраженная | Тяжелая | |
| NCI, г/л | > 120 | 120-100 | 100-80 | 80-65 | < 65 |
| WHO, г/л | S* ПО | 110-95 | 95-80 | 80-65 | < 65 |
| EORTC, г/л | > 1 10 | 1 10-95 | 95-75 | 75-60 | < 60 |
Анемия проявляется целым рядом симптомов, обусловленных развитием тканевой гипоксии в органах и тканях с последующим нарушением их функций. Выраженность симптомов зависит от уровня НЬ, скорости его снижения, адекватности компенсаторных механизмов, сопутствующей патологии и функционального статуса пациента и определяет синдром анемии. Медленно развивающаяся анемия у молодого человека долго остается клинически незаметной, как правило, до значительного или резкого уменьшения концентрации НЬ или эпизода перегрузки. Для пожилого больного с «букетом» сопутствующих заболеваний даже незначительное, но быстрое снижение уровня НЬ
может иметь тяжелые последствия: ухудшение течения ишемической болезни сердца, неврологические, психотические расстройства и т.д. Анемия при хронической сердечной недостаточности сама по себе является фактором, ухудшающим выживаемость. Снижение уровня НЬ < 80 г/л у пациента, страдающего ишемической болезнью сердца, достоверно увеличивает вероятность эпизода коронарной недостаточности (Anand I. S., 1993).
При внимательном и целенаправленном опросе пациента выявляются другие признаки анемического синдрома: депрессия и нарушение сна, снижение либидо и головокружение при резком вставании, снижение способности к умственному труду, расстройства памяти и настроения, утомляемость (табл. 18.6).
Таблица 18.6 Симптомы анемии (Ludwig & Strasser, 2001)
| Орган, страдающий при декомпенсации | Симптомы |
| Головной мозг | Утомляемость, усталость. Головная боль. Снижение памяти, концентрации, нарушение познавательной функции. Ухудшение настроения, депрессия. Головокружение |
| Глаза | Повреждение сетчатки глаза |
| Сердце | Сердцебиение, боли в сердце, стенокардия |
| Легкие | Учащение дыхания. Одышка |
Окончание табл. 18.6
| Орган, страдающий при декомпенсации | Симптомы |
| Почки | Задержка жидкости, отеки |
| Кишечник | Потеря аппетита. Нарушение пищеварения. Запоры |
| Мышцы | Утомляемость. Снижение толерантности к физическим нагрузкам |
| Кожа | Бледность. Снижение толерантности к холоду. Нарушение роста и структуры ногтей |
| Репродуктивная система | Нарушение менструальной функции (дисменорея). Импотенция. Снижение либидо |
Отдельного внимания заслуживает утомляемость, как одно из основных проявлений анемии. Утомляемость (fatigue) — состояние слабости, следующее после эпизода физического/умственного напряжения и характеризующееся уменьшением работоспособности и снижением эффективности ответа на стимуляцию. Этот симптом встречается у 75 % онкологических больных. Более того, в условиях доступности полноценного обезболивания, утомляемость описывается как самый частый симптом рака. Исследование N. J. Vogelzang в группе из 419 пациенток с различными онкологическими заболеваниями, выбранных случайно из 100 тысяч домохозяек при телефонном опросе показало, что 78 % больных испытывали утомляемость в процессе болезни и лечения. Более 60 % пациенток отмечали, что утомляемость ухудшала повседневную жизнь сильнее, чем боль, вызванная опухолью. В другом исследовании пациенты определили утомляемость, как основной побочный эффект химиотерапии, более значимый, чем тошнота и боль. Утомляемость приводит к уменьшению работоспособности пациентов с ежемесячной потерей 4,2 рабочих дня (Curt G., 2000).
Несколько исследований выявили взаимосвязь между частотой утомляемости и противоопухолевым лечением:
• утомляемость и лучевое лечение — 75—100 %;
• утомляемость и рак (без лечения) — 78 %;
• утомляемость и химиотерапия — 60—90 %.
В исследованиях качества жизни при анемии доказано прямое влияние уровня НЬ на утомляемость и остальные параметры качества жизни,
нормализация НЬ сопровождается достоверным улучшением субъективного состояния больных (табл. 18.7).
Таблица 18.7
Взаимосвязь между анемией и утомляемостью НЬ > 120 г/л vs НЬ < 120 г/л
| Параметры качества жизни | Р |
| Выше показатели качества жизни | 0,003 |
| Меньше утомляемость | 0,01 |
| Менее выражены другие симптомы анемии | 0,02 |
| Лучше физическое благополучие | 0,003 |
| Лучше функциональное благополучие | 0,001 |
Лечение постцитостатической анемии: как, когда, как долго? Улучшение качества жизни больных — главная цель при лечении анемии. В лечении условно можно выделить 2 подхода: патогенетический и симптоматический. К патогенетическому варианту относятся эффективное противоопухолевое лечение, коррекция дефицита кофакторов гемопоэза (железа, фолиевой кислоты) абсолютного или относительного дефицита эндогенного ЭПО и алиментарных нарушений. Примером симптоматического лечения является трансфузия эритроцитарной массы, временно восполняющая количественный дефицит эритроцитов. Главным методом лечения ПЦА на современном этапе развития медицины является рациональное применение эритопоэз-стимулирующих препаратов (ЭСП). Помимо улучшения качества жизни их использование позволяет существенно уменьшить потребность в гемотрансфузиях.
Метод переливания крови и ее компонентов занимает одно из главных мест в истории медицины XX в. Трансфузия эритроцитарной массы — признанный метод лечения острой симптомной анемии. Однако при хронической анемии возможные побочные эффекты гемотрансфузии — частая причина отказа от нее и доктора и пациента. Кисло-родсвязывающая способность НЬ во многом зависит от количества фермента 2,3-диглцерофосфата в эритроците. Оно быстро уменьшается при старении клетки (и длительной консервации крови), поэтому рост НЬ после переливания эритромассы часто не ведет к значимому увеличению кислородной емкости крови реципиента.
Современные лаборатории при анализе крови доноров на наличие инфекции используют наиболее точные методики, основным недостаткомГлава 18. Анемия при злокачественных опухолях которых является дороговизна. В Европе и США это свело к минимуму вероятность передачи вируса иммунодефицита человека, гепатита В и С, цито-мегаловируса и т.д. Но среди осложнений многократных гемотрансфузий по-прежнему актуальны именно эти инфекции (1:10 000—1:100 000) и случаи бактериальной контаминации с развитием сепсиса (1:10 000), а также случаи гемолиза (1:1000), трансфузионные поражения легких (1:5000), аллергические реакции, анафилаксия, перегрузка железом (гемосидероз печени/миокарда). Осложнения гемотрансфузий:
• вирусные инфекции;
• иммуносупрессия, возможное негативное влияние на прогноз заболевания;
• нестабильный уровень НЬ в результате повторных гемотрансфузий;
• угнетения выработки эндогенного эритропоэ-тина;
• перегрузка железом (для пожилых больных — увеличение риска развития сердечной недостаточности (А1 Ahmad, 2001);
• стимуляция пролиферативной активности опухолевой клетки (Lin, 2002).
Согласно приказу Министерства здравоохранения РФ № 363 от 25.11.2002 г. об утверждении инструкции по применению компонентов крови, «показанием к переливанию переносчиков газов крови при острой анемии вследствие массивной кровопотери является потеря 25—30 % объема циркулирующей крови, сопровождающаяся снижением уровня гемоглобина ниже 70—80 г/л и гематокрита ниже 25 % и возникновением циркуляторных нарушений». Учитывая ограниченную доступность крови, на первое место в лечении ПЦА выходит использование эритропоэз-стимулирующих препаратов.
Поданным ECAS (2001) в европейской медицине трансфузии эритромассы массы применяются в 17,9 % случаев ПЦА при среднем НЬ = 82 г/л. Рекомендации онкологических сообществ 2007—2008 гг. Старого и Нового Света определяют НЬ < 90 г/л как показание для лечения анемии с использованием трансфузий эритромассы.
Главное преимущество эритроцитарной массы — быстрое и дозируемое увеличение концентрации НЬ следует использовать в случаях острой симптомной анемии. Стандартная доза эритромассы увеличивает уровень НЬ на Юг/л. В США и странах Европы взрослым больным однократно
переливается 2 дозы эритромассы с интервалом, в среднем, 1 раз в 4—5 нед. Поданным аудита гемотрансфузий в Великобритании (Barrett-Lee, 2000) 43 % больных раком легкого, 41 % раком яичника и 19 % раком молочной железы нуждаются в эритро-массе, и каждый второй пациент — 2 раза и более. При этом пропорционально возрастает вероятность осложнений гемотрансфузий.
Эпоэтин-а — первый рекомбинантный человеческий эритропоэтин-а (Эпрекс® Procrit®), в 1989 г. был зарегистрирован для лечения нефрогенной анемии, а в 1993 г. для лечения анемии при онкологических заболеваниях. Препарат, аналогично эндогенному ЭПО, стимулирует пролиферацию и дифференцировку клеток-предшественников эритроидного ряда, блокирует в них апоптоз, индуцируемый цитостатиками. Позднее появились другие препараты, стимулирующие эритропоэз: эритропо-этин-Р (Рекормон®), дарбэпоэтин-а (Аранесп®). Сегодня на фармацевтическом рынке Российской Федерации представлены несколько стимуляторов эритропоэза: Эпрекс®, Неорекормон®, Аранесп®, а также препараты биоаналоги — Эритростим и Вероэпоэтин в дозировках, применяемых при нефрогенной анемии.
Когда начинать терапию постцитостатической анемии? Падение уровня НЬ ниже физиологической нормы является показанием к уточнению патогенеза анемии и активному выявлению ее клинических проявлений. После дифференциальной диагностики и коррекции возможных причин малокровия, при подтверждении синдрома ПЦА необходимо оценить его клиническое значение для больного с учетом выраженности сопутствующих заболеваний, анамнеза и планов противоопухолевого лечения и т.д. Алгоритм современных клинических руководств по лечению ПЦА (EORTC, 2008; ASCO, 2008; NCCN, 2007) основан на глубине снижения НЬ (НЬ < 110 г/л — граница или точка отсчета ПЦА) и выраженности ее симптомов. Основными методами лечения ПЦА считаются ЭСП (эпоэтин-а — Эпрекс®, эпоэтин-(3 — Рекормон®, дарбэпоэтин-а — Аранесп®) и гемотрансфузий.
Несимптомное снижение НЬ (I степень, 90— 110 г/л) предполагает динамическое клинико-ла-бораторное наблюдение пациента с учетом риска развития симптомной анемии. Низкий функциональный статус больного, сопутствующая патология, пожилой возраст, обширная радиотерапия и/или химиотерапия и ПЦА в анамнезе, необхо-272
Часть I. Общая онкология
димость проведения агрессивного противоопухолевого лечения могут быть вескими причинами для применения эпоэтина-ос (Эпрекс®, другие ЭСП) пациента уже в этой стадии процесса. На этом этапе важно своевременно определить переход пациента в группу симптомной ПЦА. Симптомная анемия I степени — прямое показание к проведению курса лечения стимуляторами эритропоэза. Снижение уровня НЬ < 90 г/л — показание к использованию заместительных гемотрансфузий, но с учетом индивидуальных факторов возможно применение эритропоэтинов в том числе и в сочетании с эритромассой.
Т. Littlewood (2001) показал, что раннее назначение эпоэтина-ос в сравнении с отложенным началом терапии анемии позволяет добиться быстрого прироста НЬ (138 vs 128 г/л) и минимизировать потребности в гемотрансфузиях (7 % vs 28 %). В проспективном рандомизированном исследовании в группе пациентов (п = 315), получавших платиносодержащую химиотерапию, сравнивались результаты активного лечения (эпоэтина-а) и наилучшего симптоматического лечения ПЦА (Savonije J., 2005). Анализ показал достоверное улучшение параметров качества жизни и повышение уровня НЬ при применении эпоэтина-а и уменьшение потребности в гемотрансфузиях, казалось бы, при клинически незначимой анемии I ст. (НЬ = 100-120 г/л). J. Chang (2005) подтвердил целесообразность раннего назначения эпоэтина-а по 40 000 ЕД еженедельно: вероятность гемотрансфузий при раннем начале терапии анемии (6,9 %) была в несколько раз меньше, чем при отсроченном лечении (24 %). Раннее лечение было достоверно эффективнее (НЬ +11 г/л) отсроченного (НЬ —5 г/л). Необходимо учитывать не только абсолютное значение НЬ, но и его динамику на фоне противоопухолевого лечения, случаи ПЦА в анемнезе, резервы костно-мозгового кроветворения (длительность химиотерапии, лучевая терапия, возраст). Быстрое снижение НЬ (на 15 г/л за 6—8 нед.) значимо увеличивает вероятность анемии (до 70—85 %) и необходимость в гемотрансфузиях (до 30—50 %). Следует помнить, что введение эпоэтина не дает моментального эффекта: гематологический и клинический эффект можно ожидать не ранее, чем через 3—4 нед. от начала применения гормона (Abels R. I., 1992).
Стимуляторы эритропоэза эффективны при ПЦА любой степени выраженности, при быстром (10 г/л за 1 мес.) снижении уровня НЬ на фоне лечения, при наличии противопоказаний к гемотрансфузий в случаях анемии IV степени. Стандартный дозовый режим коррекции ПЦА, предполагает подкожное введение препарата по 10 000 ME 3 раза в неделю. На основании результатов целого ряда исследований к практическому применению рекомендованы следующие режимы: 10 000 МЕЗ раза в неделю и 40 000 ЕД 1 раз в неделю (Glaspy, 1997; Demetri, 1998; Littlewood, 2001; Gabrilove, 2001).
Эпоэтин-а в дозе 10 000 МЕЗ раза в неделю у пациентов с анемией на фоне платино- и неплатино-содержащей химиотерапии эффективно повышал уровень НЬ от исходного в среднем на 18 г/л и 20 г/л соответственно (р < 0,001), независимо от противоопухолевого эффекта химиотерапии (Littlewood, 2001). Результаты рандомизированного плацебо-контролируемого исследования (Witzig, 2005) подтвердили эффективность режима еженедельного введения эпоэтина-а в дозе 40 000 ME: прирост НЬ в группе эпоэтина-а составил 28 г/л, достоверно выше, чем в группе плацебо — 9 г/л (р < 0,001). Эффективное лечение реализовалось в достоверном уменьшении потребности в гемотрансфузиях и улучшении параметров качества жизни.
Сравнительное фармакодинамическое исследование дозовых режимов эпоэтина-а по 40 000 ME 1 раз в неделю и по 10 000 ME 3 раза в неделю подтвердило их равную эффективность: динамика прироста уровня НЬ на фоне применения препарата оказалась одинакова (Cheung, 1998). В исследовании М. Zagari (2003) определялся оптимальный режим использования эпоэтина-а (12 нед.) при постцитостатической (платиносодержаидая химиотерапия) анемии (НЬ < 105 г/л). Взяв за эталон стандартный дозовый режим 10 000 ME (150 МЕ/кг при среднем весе 70 кг) 3 раза в неделю, сравнивалась эффективность плацебо и однократных еженедельных введений эпоэтина-а: 20 000 ME (300 МЕ/кг), 30 000 ME (450 МЕ/кг), 40 000 ME (600 МЕ/кг) и 60 000 ME (900 МЕ/кг). Авторы подтвердили линейную зависимость клинической эффективности препарата от используемой дозы: наиболее эффективным как по степени, так и по скорости увеличения НЬ был режим еженедельного использования 60 000 ME (900 МЕ/кг). Эффективность еженедельного режима в дозе 40 000 ME совпадала с режимом-эталоном (прирост НЬ составил 28 и 26 г/л соответственно). Эффект использования дозы 20 000 МЕ/нед. достоверно не отличался от приме-Глава 18. Анемия при злокачественных опухолях
нения плацебо, значимый прирост уровня НЬ отмечался при дозе 30 ООО ME и выше, наибольший прирост НЬ отмечен в группе 60 ООО ME (38 г/л). Время достижения эффекта зависело от дозовой интенсивности: при уменьшении недельной дозы увеличивался период до достижения эффекта.
Дарбэпоэтин-а обладает меньшим сродством к рецептору, чем рекомбинантный эритропоэтин, но это нивелируется значительно большей активностью и длительным периодом полувыведения (Мас-dougall I. С, 2007). У пациентов наперитонеальном диализе средняя скорость полувыведения дарбэпо-этина-а при однократном в/в введении была 25,5 ч, что примерно в 3 раза больше, чем у рекомбинант-ного ЭПО (8,5 ч). После подкожной инъекции период полувыведения для дарбэпоэтина-а оказался примерно вдвое выше — 48,8 ч. Увеличение периода полувыведения позволяет использовать режим введения препарата с интервалом 1 раз в 2—3 нед. Клинические исследования дарбэпоэтина-а подтвердили эффективность препарата в лечении П ЦА, он зарегистрирован в качестве стимулятора эритропоэза у онкологических больных. В двойном слепом пла-цебо-контролируемом рандомизированном исследовании III фазы 320 пациентов получали дарбэпоэтин-а в дозе 2,25 мкг/кг массы тела в неделю или же плацебо. Пациенты из группы дарбэпоэтина-а, по сравнению с больными, получавшими плацебо, реже нуждались в гемотрансфузиях (27 против 52 %, р < 0,001) (Vansteenkiste J., 2002). Glaspy и со-авт. в двух исследованиях I—II фазы показали, что дарбэпоэтин-а в разовой дозе 3,0 и 5,0 мкг/кг при введении 1 раз в 2 нед. повышал НЬ на 20 г/л или до нормы в 66 и 84 %