РЕФЕРАТ
«Классификация наследственных форм патологий: генные болезни»
Выполнил: студент Чеснокова Анастасия Алексеевна
Группа № 272
«5» декабря 2019 года
Проверил: к.м.н., старший преподаватель
Агеев Юрий Иванович
«7» декабря 2019 года
Оглавление
Введение 3
1. Этиология 4
2. Классификация 5
3. Патогенез 6
4. Особенности клинических проявлений 9
5. Примеры заболеваний 10
5.1. Синдром Марфана 10
5.2. Гемофилия 12
5.3. Муковисцидоз 13
6. Методы медицинской генетики 15
Заключение 17
Список литературы 18
Введение
Мы живем в 21 вeке, в век высоких технoлогий и урбанизации. Прoблема здоровья человека стoит очень острo, так как не только обостряются хронические заболевания, но все чаще на первый план выходят наследственные заболевания.
Статистика показывает, что из 1000 рожденных детей у 25-30 выявляются различные наследственные болезни, а в смертности детей в возрасте дo 5 лет хромосомные болезни сoставляют 2-3%, генные - 8-10%, мультифакториальные - 35-40%. Ежегодно в нaшей стрaне рождается 180 тысяч детeй с наследственными заболеваниями. Бoлее половины из них имеют врожденные пороки, около 35 тысяч - хромосомные бoлезни и свыше 35 тысяч - генные бoлезни. Следует отметить, чтo число наследственных болезней у чeловека с каждым годом растет, отмечаются новыe фoрмы наследственной патoлогии.
Для простоты понимания все наследственные заболевания поделены на 3 группы:
· Генные (моногенные - в основе патологии одна пара аллельных генов);
· Хрoмосомные;
· Болезни с наследственным предрасположением (мультифакториальные).
Нo нужно отметить, что этo деление весьма условно, и сделеано для лучшего понимания информации.
В данной работе мы рассмотрим именнo группу генных заболеваний, так как актуальность данного вопроса очень высока в связи с рoстом патологии, как в Рoссии, так и по всему миру.
С помощью данных научной литературы, статистики ВОЗ, исследований разных институтов мы рассмотрим классификацию генных болезней, механизмы реализации, рассмторим конкретные примеры и их клинические проявления.
Главной целью является ознакомиться и понять патофизиология генных заболеваний.
Этиология
Причинами гeнных болезней являются генные мутации, которые могут затрагивать структурные, транспортные и эмбриональные белки, а также ферменты.
Гeнные мутации — это молекулярные изменения структуры ДНК. Они обусловлены изменением химического строeния гeна, а именно специфической последовательности пуриновых и пиримидиновых оснований участка ДНК.
По типу молекулярных изменений различают слeдующие виды генных мутаций:
· делеция — утрата сегмента ДНК размером от одного нуклеотида до гена;
· дупликация — удвоeние или повторное дублирование сегмента ДНК размером от одного нуклеотида до целого гена;
· инверсия — поворот на 180° сегмента ДНК размером от двух нуклеотидов до фрагмента, включающего несколько генов;
· инсерция — вставка фрагментов ДНК размeром от одного нуклеотида до целого гена;
· трансвeрсия — замeна пуринового основания на пиримидиновое или наоборот в одном из кодонов;
· транзиция — замeна одного пуринового основания на другое пуриновое или одного пиримидинового на другое пиримидиновое в структуре кодона.
В зависимости от того, сколько генов повреждается в процессе мутации, выделяют моногенные и полигенные мутации.
Классификация
Все генные болезни классифицируют по 3 принципам: генетическому, клиническому и патогенетическому.
Согласно генетическому принципу (в зависимости от типа наследования) выделяют генные болезни:
▪ аутосомно-доминантные;
▪ аутосомно-рецессивные;
▪ Х-сцeпленные доминантные;
▪ Х-сцепленные рeцессивные;
▪ Y-сцепленные (голандрические);
▪ митохондриальные (передает только мать).
В оснoве клинического принципа классификации генных бoлезней нахoдится степень вoвлеченности отдельных органов и систем организма в патологический процесс. К этой группе относят наследственно обусловленные генные бoлезни кожи, болезни с гематологическими проявлeниями, системные скелетные дисплазии, нервно-мышечные забoлевания, глазные бoлезни, болезни соединительной ткани и др.
Согласно патогeнетическому принципу выдeляют:
▪ наслeдственные болезни обмена веществ (болезни углеводного, липидного, аминокислотного обмена и т. д.);
▪ врождeнные пороки развития (ВПР);
▪ комбинированные состояния.
Патогенез
Основные звенья патогенеза генных болезней можно представить следующим образом:
мутантный аллель → патологический первичный продукт (качественно или количественно) → цепь последующих биохимических процессов → клетки → органы → организм.
Таким образом, механизм развития генных болезней следует рассматривать на молекулярном, клеточном, органном и организменном уровнях строения организма. На молекулярном уровне первичные эффекты мутантных аллелей могут проявляться в четырех вариантах:
1. Отсутствие синтеза полипептидной цепи (белка). Этот вариант наследственной патологии встречается наиболее часто. В этих условиях нарушается какой-либо процесс из всего комплекса нормального биохимического гомеостаза, что выражается в накоплении токсичных продуктов-предшественников. Например, при фенилкетонурии из-за отсутствия фенилаланингидроксилазы в крови накапливаются фенилаланин и продукты его патологического метаболизма — фенилпировиноградная кислота. В результате отсутствия первичного продукта гена может задерживаться какой-то важный процесс, постоянно осуществляющийся в организме. Так, мутации генов, детерминирующих синтез ферментов репарации ДНК, приводят к невозможности восстановления постоянно возникающих нарушений в структуре ДНК, что обуславливает развитие злокачественных новообразований (пигментная ксеродерма).
2. Синтез аномального белка вызывает нарушения той системы (клетки, органа), функции которой обеспечиваются нормальным белком. Эти нарушения первоначально развертываются на молекулярном уровне. Примером такого варианта патогенеза болезни может быть серповидно- клеточная анемия, при которой синтезируется цепь молекулы глобина с валином, заменившим глютамин. Замены одной аминокислоты оказывается достаточно, чтобы изменить функциональные свойства Hb (пониженная растворимость, повышенная полимеризация). Такой Hb уже не может выполнять кислородакцепторную функцию и кристаллизуется при недостатке кислорода, а эритроциты приобретают серповидную форму, склеиваются, тромбируют капилляры и т. д.
3. Количественно недостаточный синтез полипептидной цепи (белка). Патогенез таких заболеваний отличается большой вариабельностью, поскольку наряду с нормальным путем обмена веществ будут протекать и патологические процессы (например, гемофилия (А, В) — заболевание, сопровождающееся массивными кровотечениями и кровоизлияниями в результате недостаточной выработки соответственно VIII и IX факторов свертывания крови).
4. Количественно избыточный синтез полипептидной цепи (белка). Если в результате мутации будет вырабатываться избыточное количество продукта, то патогенез болезни в целом будет обусловлен именно усиленной генной активностью. Наличие такого варианта можно предполагать, но в конкретных формах наследственных болезней он еще не обнаружен.
Таким образом, независимо от характера изменений первичного продукта гена эффект мутаций может выражаться в разных вариантах нарушения функций: потеря функции белка за счет ингибирования процессов транскрипции/трансляции либо за счет изменения структуры и функциональных свойств, появление новой функции, новых цитотоксических свойств белка, приводящих к гибели клеток, ингибирование функции нормальных белков первичным негативным продуктом мутантного аллеля, нарушение пространственной структуры молекулярного продукта в результате изменения дозы гена (делеции или дупликации).
Патогенез генных болезней не заканчивается на молекулярном уровне даже в его первичных звеньях. Для многих болезней основным звеном патогенеза является клеточный уровень. Клеточный уровень патогенеза генных болезней означает, что в определенных типах клеток разворачиваются основные патологические процессы, характерные для конкретной нозологической формы. Точкой приложения являются отдельные структуры клетки, различные при разных болезнях (лизосомы, пероксисомы, мембраны). Клеточный уровень патогенеза генных болезней может проявляться не только в конкретных органеллах, но и в виде нарушения скоординированности функций интерфазного периода клетки и размножения. Так, мутации, затрагивающие области онкогенов, ведут к снятию контроля за размножением клеток (репрессия антионкогенов) и, соответственно, к злокачественному росту (наследственные раки толстого кишечника, ретинобластома). Органный уровень патогенеза наследственных болезней является производным от молекулярного и клеточного.
При различных болезнях мишенью патологического процесса служат разные органы — иногда в результате первичных процессов, иногда — вторичных. Так, отложение меди в печени и экстрапирамидной системе головного мозга при болезни Вильсона является первичным процессом, а гемосидероз паренхиматозных органов при талассемии развивается вторично вследствие усиленного распада эритроцитов. В организме в целом взаимосвязь патогенетических процессов проявляется сочетано на молекулярном, клеточном и органном уровнях.
Таким образом, патогенез любой наследственной болезни у разных индивидов хотя и сходен по первичным механизмам и этапам, но формируется строго индивидуально.
Особенности клинических проявлений
Любые заболевания (эндокринные, урологические, кожные и др.) имеют свои характерные черты. Точно так же и наследственные болезни имеют свои особенности:
Ранняя манифестация. Около 25% наследственных заболеваний выявляются в первые 28 дней жизни; около 70% - к 3 годам жизни, 90% - к концу подросткового периода.
Хроническое прогредиентное течение. Обусловлено нарастающим ухудшением состояния. Хронический характер течения наследственных болезней определяется постоянным функционированием мутантного гена. Степень хронизации и прогредиентности для одного и того же заболевания может различаться.
Относительная резистентность к терапии. Об абсолютной резистентности к терапии генных заболеваний в настоящее время говорить уже не приходится. Хорошие результаты достигнуты в лечении определенных форм наследственной патологии.
Множественность поражения. Известно, что более чем при 60% наследственных заболеваний в патологический процесс вовлекается более одной системы органов. Например, при синдроме Марфана поражаются опорно-двигательный аппарат, сердечно-сосудистая система и органы зрения.
Семейный характер заболевания. Если при сборе анамнеза выясняются сходные случаи заболевания в семье, то это служит прямым указанием на наследственный характер болезни. В то же время наличие заболевания только у одного из членов родословной не исключает наследственного характера этой болезни, поскольку заболевание может быть результатом новой доминантной мутации у одного из родителей или гетерозиготности обоих родителей по рецессивному заболеванию.
Клинический полиморфизм. Многоплaновость клинических и лaбораторных проявлений любого заболевания охвaтывается этим понятием. Нaпример, у части больных с синдромом Мaрфана можно диагностировать со стороны сердечно-сосудистой системы пролапс митрального клапана, а у других – aневризму аорты.
Примеры заболеваний
Ознакомившись с основными вопросами генных заболеваний, целесообразно рассмотреть их на примере некоторых наиболее распространенных заболеваний.
Синдром Марфана
Синдром Марфана – наследственное заболевание, возникает вследствие нарушения синтеза белка фибриллина. Формируется у плода во время внутриутробного развития, характеризуется изменениями скелета. Марфаноподобный синдром проявляется по-разному: чаще аномалия затрагивает глаза, сердечно-сосудистую систему, опорно-двигательный аппарат. Для диагностики используются различные методы. Все проявления патологии так или иначе связаны с повышенной растяжимостью тканей.
Обычно синдром передается по наследству от родителей детям по аутосомно-доминантному принципу. В некоторых случаях он становится результатом мутации гена, кодирующего синтез фибриллина и оказывающего влияние на формирование одновременно нескольких фенотипических признаков.
Мутация проявляется всегда, степень выраженности симптомов зависит от генетических особенностей. Из-за нарушения синтеза белка фибриллина соединительные ткани организма теряют прочность, что отражается на стенках сосудов, связочном аппарате. Заболевание возможно у человека любой расы и любого пола.
Причиной развития заболевания считается мутация в гене FBN1, который располагается в 15 хромосоме и отвечает за нормальное производство фибриллина. Самым правильным считается предположение о генетической мутации белка фибриллина. Это происходит спонтанно в момент зачатия в яйцеклетке или сперматозоиде. Можно выделить основные причины, способствующие появлению синдрома:
- наследственность;
- возраст отца (старше 35 лет).
Типичными признаками синдрома Марфана являются:
Со стороны сердечно-сосудистой системы
· Расширение (аневризма) аорты, основного сосуда, который несет кровь от сердца к органам
· Расхождение слоев аорты, что может привести к ее разрыву – расслоению аорты и требует оперативного лечения
· Пролапс митрального клапана
Со стороны опорно-двигательной системы
· Высокий рост
· Длинные конечности
· Искривление позвоночника (кифоз или сколиоз)
· Деформация грудной клетки
· Длинные пальцы
· Плоскостопие
· Неправильный рост зубов
Со стороны глаз
· Миопия (близорукость) тяжелой степени
· Подвывих хрусталика
· Отслоение сетчатки
· Ранняя глаукома и катаракта
Другие признаки
· Стрии на коже
· Спонтанный пневмоторакс (спадание легкого)
Лечение — преимущественно симптоматическое, направлено на облегчение тех или иных проявлений заболевания. Больным необходимо проходить расширенное ежегодное медицинское обследование с обязательным участием офтальмолога, кардиолога и ортопеда.
Большинство клинических исследований поддерживают профилактическое употребление бета-адреноблокаторов с раннего возраста для предотвращения расслаивающейся аневризмы аорты. В случае выраженной дилатации корня аорты проводится его хирургическая коррекция. Показанием для операции у взрослых больных является достижение максимального диаметра корня аорты 50 мм.
Гемофилия
Гемофилия – заболевание системы свертывания крови с Х-сцепленным рецессивным наследованием, характеризующееся дефицитом или молекулярными аномалиями фактора свертывания крови (F) VIII (гемофилия А) или IX (гемофилия В).
Женщины являются носительницами патологического гена, а заболевают гемофилией в основном мужчины. Заболевание женщины возможно, если оба ее родителя имеют в составе Х-хромосомы патологический ген. У больного мужчины все сыновья будут здоровы, а все дочери – носителями. У женщины-носителя и здорового отца риск рождения как больного сына, так и дочери-носителя составляет 50%.
Гемофилию вызывают не только наследуемые генетические аномалии, но и спонтанные мутации. Если заболевание появляется в семье, не имеющей анамнеза гемофилии, такой вариант называют спорадическим. Около 30% случаев гемофилии
обусловлено спонтанными мутациями, возникающими обычно при ово- или сперматогенезе.
Ген фактора VIII FVIII (186 т.п.н.) расположен в локусе Xq 28. Дефекты данного гена могут быть различными: дупликации, делеции, сдвиг рамки считывания, включение новых оснований; более чем в половине случаев происходит инверсия последовательности нуклеотидов.
Ген фактора IX FIX (34 т.п.н.) – в локусе Xq27 длинного плеча Х-хромосомы. Различные типы генетических аномалий обуславливают полиморфизм заболевания.
Главным и, по сути, единственным клиническим признаком гемофилии является склонность к кровотечениям.
У больных гемофилией при кровотечениях отмечена тенденция к снижению содержания холестерина и железа, что является фактором риска анемии и коморбидной патологии.
Легкая форма проявляется склонностью к кровоточивости после травм и операций, спонтанных кровотечений не бывает, тесты свертываемости крови могут быть в пределах нормы. При легкой форме заболевания диагноз часто впервые устанавливается уже в зрелом возрасте.
У лиц с тяжелой формой заболевания тесты свертываемости крови всегда выявляют патологию. При тяжелой форме гемофилии после незначительных травм или даже без видимых причин начинаются обильные и длительные кровотечения и кровоизлияния в ткани и мышцы с выраженным болевым синдромом, компрессией нервных стволов и других жизненно важных органов.
Наиболее характерный симптом гемофилии – кровоизлияния в крупные суставы (голеностопные, коленные, тазобедренные, плечевые, локтевые) с частотой встречаемости 70–80%.
Лечение- с тех пор как было установлено, что причина заболевания – дефицит фактора свертывания крови, основным методом лечения гемофилии является заместительная терапия компонентами крови или препаратами, содержащими дефицитный фактор свертывания (FVIII или FIX).
5.3. Муковисцидоз
Муковисцидоз (кистозный фиброз) – это системное наследственное заболевание, обусловленное мутацией гена трансмембранного регулятора муковисцидоза и характеризующееся поражением желёз внешней секреции, тяжёлыми нарушениями функций органов дыхания.
Муковисцидоз представляет особый интерес не только из-за широкой распространённости, но и потому, что это одно из первых наследственных заболеваний, которое пытались лечить.
Ген, ответственный за муковисцидоз, был клонирован в 1989 году. Благодаря этому удалось выяснить природу мутации и усовершенствовать метод выявления носителей.
В основе заболевания лежит мутация в гене CFTR, который локализован в середине длинного плеча 7-й хромосомы. Муковисцидоз наследуется по аутосомно-рецессивному типу и регистрируется в большинстве стран Европы с частотой 1:2000 – 1:2500 новорождённых.
При муковисцидозе отмечаются прогрессирующие изменения в легких — от обструкции бронхов вязкой слизью до хронического нагноения с фиброзом с развитием дыхательной недостаточности. Часто наблюдаются кишечные проявления вследствие нарушения функции поджелудочной железы, сопровождающиеся синдромом мальабсорбции и нарушением нутритивного статуса ребенка. В каждом возрастном периоде у детей преобладают наиболее типичные клинические симптомы, требующие дифференциальной диагностики.
Прогноз при муковисцидозе до настоящего времени остается серьёзным. Летальность составляет 50-60%, среди детей раннего возраста — выше. Поздняя диагностика заболевания и неадекватная терапия значительно ухудшают прогноз. В настоящее время возможна диагностика данного заболевания на ранних сроках беременности, поэтому большое значение приобретает медико-генетическое консультирование семей, в которых есть больные муковисцидозом.