Подагра проявляется повышением содержания в крови мочевой кислоты, отложением ее микрокристаллов в суставах и других тканях, а также образованием камней из мочевой кислоты (уратов) в мочевыводящих путях. Мочевая кислота является конечным продуктом обмена пуриновых оснований. Из организма выводится почками. В почечных клубочках происходит фильтрация мочевой кислоты (примерно 95% от содержания в плазме крови), в проксимальных почечных
Рис. 25.1. Принципы выведения мочевой кислоты почками и локализация действия урикозурических средств (дана схема нефрона). 1 - фильтрация; 2, 4 - реабсорбция; 3 - секреция.
канальцах - практически полная реабсорбция. Второй этап заключается в секреции мочевой кислоты в проксимальных канальцах и ее последующей повторной активной реабсорбции (~ 80%).
К числу средств, применяемых при лечении подагры, относятся препараты, уменьшающие содержание мочевой кислоты в крови, а также противовоспалительные средства. Уменьшить содержание мочевой кислоты в плазме крови можно двумя путями:
1) повышением выведения мочевой кислоты из организма;
2) угнетением образования мочевой кислоты.
Препараты, способствующие выведению мочевой кислоты, называют урикозурическими средствами. К ним относятся антуран, этамид, пробенецид, бензбромарон (рис. 25.1). Их применяют для профилактики приступов подагры.
Сульфинпиразон (антуран) является производным пиразолона (сходен по структуре с бутадионом). В больших дозах угнетает реабсорбцию мочевой кислоты в проксимальных почечных канальцах, что повышает ее выведение с мочой. В малых дозах снижает секрецию мочевой кислоты, задерживая ее в организме. Уменьшает также выведение (секрецию) почками бензилпенициллина.
Как уже отмечалось ранее, сульфинпиразон снижает агрегацию тромбоцитов (см. главу 19; 19,1). Хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта.
Продолжительность действия около 10 ч. Препарат и его метаболиты выделяются почками.
Из побочных эффектов наиболее характерно раздражающее действие на слизистую оболочку пищеварительного тракта (поэтому препарат следует принимать с пищей), возможны аллергические реакции, образование камней в мочевыводящих путях, редко - угнетение кроветворения.
Аналогичным механизмом урикозурического действия обладают пробенецид и этамид. Кроме того, оба препарата, как и антуран, уменьшают выведение бензилпенициллина и ряда других веществ, выделяющихся в почечные канальцы путем секреции.
Пробенецид является производным бензойной кислоты. Он хорошо всасывается при энтеральном введении. Максимальная концентрация в плазме накапливается в среднем через 3 ч. Действует продолжительно (t1/2 = 8-10 ч). Бóльшая часть препарата связывается с белками плазмы. Выделяется он почками, преимущественно путем секреции. Пробенецид может вызывать раздражение слизистой оболочки пищеварительного тракта, кожные аллергические реакции, образование камней в почках.
Этамид также относится к числу производных бензойной кислоты. Сходен по структуре с пробенецидом. Хорошо всасывается из кишечника. Переносится хорошо. Возможны диспепсические нарушения, выпадение в моче уратов и образование конкрементов.
Эффективным урикозурическим средством является бензбромарон ( нормурат, хипурик). Он угнетает реабсорбцию мочевой кислоты в проксимальных канальцах. Кроме того, ингибирует синтез пуриновых оснований и уменьшает всасывание мочевой кислоты в кишечнике. Полностью всасывается из пищеварительного тракта. Переносится хорошо. У части пациентов развиваются диарея и зудящая кожная сыпь.
В качестве противоподагрического средства иногда используют уродан. Считают, что компоненты этого сложного порошка (соли пиперазина и лития) образуют с мочевой кислотой легкорастворимые соединения, что способствует выведению мочевой кислоты из организма.
!!!!К средствам, угнетающим образование мочевой кислоты в организме, относится аллопуринол (милурит). Он является структурным аналогом гипоксантина. В организме превращается в аллоксантин, который также препятствует образованию мочевой кислоты, но по активности уступает аллопуринолу. Механизм действия обоих соединений объясняется их ингибирующим влиянием на ксантиноксидазу (схема 25.1), что препятствует образованию из гипоксантина и ксантина мочевой кислоты. На фоне действия аллопуринола с мочой вместо мочевой кислоты выделяются более легкорастворимые гипоксантин и ксантин.
Аллопуринол быстро всасывается из кишечника. Максимальная концентрация в плазме определяется в диапазоне от 1 до 2 ч. Нормализация содержания мочевой кислоты в плазме крови отмечается через 7-10 дней, рассасывание ее отложений в тканях - через несколько месяцев. Выделяются аллопуринол и его метаболиты почками. Около 20% невсосавшегося аллопуринола выводится кишечником. Переносится препарат хорошо. Возможны кожные аллергические реакции, диспепсические нарушения, обострения подагры, редко - угнетение лейкопоэза и апластическая анемия.
Схема 25.1. Локализация действия аллопуринола.
Рассмотренные группы противоподагрических препаратов используются при хроническом течении подагры (табл. 25.1). Основная цель заключается в нормализации обмена мочевой кислоты для предупреждения приступов заболевания. При острых приступах подагры, являющихся воспалительной реакцией на микрокристаллы солей мочевой кислоты (ураты), откладывающиеся в соединительной ткани, необходимо применение противовоспалительных средств, устраняющих воспаление и боль. Для этих целей можно воспользоваться глюко- кортикоидами и нестероидными противовоспалительными средствами (дикло- фенак-натрий, бутадион, индометацин и др.1). Выраженным противовоспалительным эффектом, проявляющимся при подагре, обладает алкалоид безвременника осеннего (Colchicum autumnale L.) колхицин.
Он подавляет митотическую активность гранулоцитов и других подвижных клеток (за счет взаимодействия с их микротубулярным белком). Угнетает миграцию гранулоцитов в очаг воспаления. Уменьшает продукцию гликопротеина, молочной кислоты и ряда ферментов, возникающую в процессе фагоцитоза гранулоцитами кристаллов мочевой кислоты и способствующую развитию воспалительного процесса. Задерживает отложение в ткани микрокристаллов мочевой кислоты. Все это проявляется в виде противовоспалительного эффекта. Последний развивается относительно быстро, и приступ подагры купируется в течение нескольких часов.
Колхицин снижает температуру тела, повышает артериальное давление, угнетает центр дыхания, нарушает нервно-мышечную передачу.
Хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Максимальная концентрация в плазме крови образуется примерно через 60 мин. Выводятся колхицин и