ОПРЕДЕЛЕНИЕ
Акромегалия — нейроэндокринное заболевание, вы-званное хронической избыточной секрецией гормона роста (соматотропина, СТГ) у лиц с законченным физиологическим ростом и характеризующееся патологическим диспропорциональным периостальным ростом костей, хрящей, мягких тканей, внутренних органов, а также нарушением функционального состояния сердечно-сосудистой, легочной системы, периферических эндокринных желез, обмена веществ.
Гигантизм — нейроэндокринное заболевание, вы-званное хронической избыточной секрецией СТГ у лиц с незаконченным физиологическим ростом (детей и подростков), характеризующееся пропорциональным ростом костей скелета в длину, приводящее к значительному увеличению линейного роста субъекта. Если такие больные не подвергаются своевременному лечению, то после завершения пубертатного периода у них развиваются все типичные симптомы акромегалии.
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
Чаще всего заболевание акромегалией отмечается между 20 и 40 годами, но наблюдается ее развитие как в возрасте старше 50 лет, так и в возрасте между 10 и 15 годами. На 1 миллион населения приходится от 50 до 70 случаев заболеваний акромегалией. Ежегодно фиксируется 3–4 повторных случая. Однако точную цифру распространенности данного заболевания трудно указать в связи с тем, что время от появления первых признаков акромегалии до установления точного диагноза колеблется от 5 до 15 лет. Не выявлено четкой взаимосвязи частоты возникновения акромегалии с полом, хотя многие авторы указывают на большую предрасположенность женщин к данному заболеванию. При анализе анамнестических данных более половины больных отмечают появление признаков заболевания на фоне полного здоровья, около 18 % больных связывают начало заболевания с предшествующей черепно-мозговой травмой, около 5 % женщин — с повторными абортами и родами, у 20 % больных акромегалией в анамнезе хронические синуиты и отиты с частыми обострениями. Акромегалия характеризуется прогрессирующей инвалидизацией и сокращением продолжительности жизни. Смертность среди больных акромегалией превышает в десять раз таковую в контрольной популяции. Приблизительно 50 % нелеченных больных умирают в возрасте до 50 лет. Основными причинами повышенной смертности и сокращения продолжительности жизни являются осложнения, развивающиеся при данном заболевании: сердечно-сосудистая патология, сахарный диабет и его осложнения, заболевания органов дыхания, злокачественные новообразования желудочно-кишечного тракта и некоторые другие. В свою очередь, своевременная диагностика и адекватное лечение данного заболевания позволяет сократить частоту смертности в 2–5 раз.
|
|
КЛАССИФИКАЦИЯ
Наиболее распространена классификация по этиологическому принципу (см. «Этиология и патогенез»). Кроме того, по степени активности выделяют:
— активную стадию (фазу) заболевания;
— стадию (фазу) ремиссии.
По характеру течения выделяют:
— прогрессирующее;
— торпидное.
ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ
В настоящее время предполагается существование следующих основных этиопатогенетических механизмов хронической избыточной продукции гормона роста.
В 95 % случаев это первичная избыточная секреция гормона роста аденомой гипофиза. Гистоморфологический анализ таких аденом показал, что они могут представлять собой плотно- или редкогранулированную соматотропную аденому, смешанную аденому из соматотрофных и лактотрофных клеток, маммосоматотропиному, плюригормональную аденому, а также карциному из соматотрофных клеток.
|
|
В настоящее время считается, что развитие аденом гипофиза является многоступенчатым процессом, в котором первичные генетические изменения вызывают нерегулируемую моноклональную экспансию мутированных клеток. Гипоталамические гормоны и локальные ростовые факторы играют роль промоторов дальнейшего роста. Конечный фенотип опухоли гипофиза является результатом взаимодействия активизирующих и тормозящих генетических мутаций с локальными гипоталамическими эндокринными и паракринными ростовыми факторами.
К активизирующим клеточным мутациям относится активация клеточных протоонкогенов. Протоонкоген — нормальный клеточный ген, вовлеченный в контроль клеточной пролиферации и дифференцировки, который в случае мутации активизируется, что может приводить к опухолевой трансформации. Мутант-ные аллели протоонкогенов являются доминантными и способны трансформировать клетки, несмотря на одновременную экспрессию нормальной аллели. Так, в 40 % СТГ-продуцирующих аденом гипофиза была обнаружена мутация альфа-субъединицы G-белка — самая частая мутация при данном типе аденом. При этом данная мутация очень редко встречается при других типах опухолей гипофиза: НАГ — < 10 %, кортикотропиномы — < 6 %. Частота этой мутации имеет также этническую зависимость: наиболее редко она встречается в японской популяции (менее 10 %). Образованный в результате мутации gsp-онкоген вызывает подавление активности гуанозинтрифосфата на альфа-субъединице аденилатциклаззависимого стимулирующего G-белка. Это приводит к персистирующей Gs-активации аденилатциклазы, которая имитирует постоянную активацию рецепторов соматолиберина и приводит к автономной секреции СТГ и гиперплазии соматотрофов (рис. 1).
|
|
Считается, что постоянной активации аденилатциклазы способствует возникающий в рецепторах, экспрессируемых в соматотрофах, трансдукционный дефект, приводящий к утере ингибирования аденилатциклазы.
Исследования не выявили корреляции между присутствием gsp-мутации и возрастом, полом, размером опухоли или циркулирующим уровнем СТГ и ИРФ-1. Gsp-экспрессирующие опухоли по данным морфологического анализа являются плотногранулированными, слабоинвазивными, наименее агрессивными СТГ-секретирующими опухолями, чрезвычайно чувствительными к подавляющему эффекту соматостатина.
В СТГ-продуцирующих аденомах гипофиза с меньшей частотой обнаружена повышенная активность и других клеточных протоонкогенов, в частности, протеинкиназы С (РКС) — фермента семейства кальций- и фосфолипидзависимых белковых киназ. РКС, являясь важным энзимом в передаче клеточных сигналов в гипофизе, стимулирует форболовые эстеры, способствующие опухолевому развитию. Более того, инвазивный рост опухоли сочетается с обнаружением мутации V3 области альфа-изоформы РКС.
Не исключена также роль в гипофизарном туморогенезе мутаций мощного онкогена — гена, трансформирующего опухоль гипофиза (PTTG). Повышение экспрессии данного онкогена более чем на 50 % отмечено в большинстве СТГ-секретирующих аденом гипофиза, а самая высокая экспрессия — в активных опухолях с инвазией в клиновидную кость. Повышение экспрессии PTTG приводит к нарушению разделения хромосом, ведущему к потере или появлению избыточной хромосомы. Последующая хромосомная анеуплоидия может приводить к активации протоонкогенов или потере гетерозиготности опухоль-супрессорных генов.
Опухоль-супрессорные гены в норме ограничивают клеточную пролиферацию, регулируя клеточный цикл и поддерживая стабильность генома, таким образом пред-отвращая манифестацию опухолевого роста. Инициация роста опухолевой клетки начинается после того, как обе рецессивные аллели опухоль-супрессорного гена утеряны или изменены. Среди опухоль-супрессорных генов, с большой вероятностью играющих роль в генезе гипофизарных опухолей, в частности, соматотропином, выделяют ген множественной эндокринной неоплазии 1, ген ретинобластомы и некоторые из генов CDK1.
Очень редко (< 2 %) гиперфункция гормона роста может быть вызвана СТГ-секретирующей опухолью внегипофизарной локализации. Последняя может быть обнаружена в глотке, поджелудочной железе, легких, яичниках, средостении. Механизм ее возникновения предположительно аналогичен СТГ-продуцирующей аденоме гипофиза.
Менее чем в 3 % всех случаев акромегалия возникает вследствие повышенной секреции соматолиберина, приводящей к гиперплазии соматотрофов с последующим формированием поликлональной аденомы гипофиза. Такая патологическая избыточная секреция соматолиберина может возникнуть в случае развития как опухолей гипоталамуса (гамартома, ганглионеврома), так и эктопированных соматолиберин-продуцирующих опухолей. Последние могут быть представлены карциноидом, расположенным в бронхах, желудочно-кишечном тракте, поджелудочной железе; опухолью островков Лангерганса, а также мелкоклеточным раком легкого.
Наконец, предполагается существование безопухолевой гиперсекреции гипоталамусом соматолиберина вследствие воспалительных процессов в ЦНС (арахноидит и др.) как возможной причины развития акромегалии.
Продуцируемый в избытке гормон роста индуцирует повышенную секрецию ростовых факторов (соматомединов), в основном ИРФ-1 (соматомедина С), который вырабатывается в печени, а также локальную продукцию ростовых факторов в различных тканях, включая кости и хрящи. Под воздействием ростовых факторов в мягких тканях происходит отложение мукополисахаридов, включая глюкозаминогликаны, гиалуроновую кислоту и хондроитин-сульфат; возникает повышение продукции коллагена, пролиферация хрящей, что в конечном итоге приводит к росту и утолщению мягких тканей, хрящей и костей и объясняет появление главных клинических симптомов заболевания. Последние исследования указывают на весьма вероятную роль местной продукции ИРФ-связывающих белков, в частности белка-3, в стимуляции остеобластов и хондроцитов (рис. 1).
Акромегалия и гигантизм могут быть вызваны:
— опухолью гипофиза (95 %): аденомой гипофиза (соматотрофной, маммосоматотропиномой, ацидофильной стебельно-клеточной, плюригормональной); аденокарциномой;
— эктопической секрецией гормона роста (менее 2 %): эндокраниальной (опухоль глоточного и сфеноидального синуса), экстракраниальной (опухоль поджелудочной железы, легких, средостения);
— эктопической секрецией соматолиберина (менее 3 %): эндокраниальной (гамартома, ганглиоцитома), экстракраниальной (карциноид поджелудочной железы, бронхов, ЖКТ);
— в рамках наследственных синдромов: синдром Мак-Кьюна — Олбрайта (McCune — Albright), синдром МЭН-1, семейная акромегалия, синдром Карни (Саrny).
По размеру выявляемой аденомы гипофиза выделяют:
1) микроаденому (менее 10 мм);
2) макроаденому (более 10 мм):
— эндоселлярная (мезоаденома);
— экстраселлярная: параселлярная (латероселлярная), супраселлярная (со зрительными нарушениями и без них), инфраселлярная, гигантская.
КЛИНИКА
Клиническая картина акромегалии весьма много- образна, что обусловлено вовлечением в патологический процесс многих органов и систем при данном заболевании (табл. 1). Наиболее ярким клиническим проявлением акромегалии является изменение внешности. Так, больные отмечают укрупнение носа, губ, языка, утолщение кожи, надбровных дуг. Возникает диастема (расширение межзубных промежутков), прогнатизм (выстояние нижней части лица), особенно нижней челюсти, что приводит к нарушению прикуса. Увеличиваются в размерах конечности: кисти, пальцы, стопы, причем в основном в ширину, что вынуждает больных менять перчатки, кольца, обувь. В укрупненных конечностях часты парестезии, онемение пальцев. У 35–43 % больных развивается синдром карпального канала вследствие сдавления срединного нерва в области запястья измененными мягкими тканями.
Характерным симптомом является головная боль, нередко постоянная, изнуряющая, частота которой составляет 60–86 %. Оказываемое опухолью давление на окружающие ткани не является единственной причиной головных болей. Генез последних до сих пор полностью не изучен. Повышенная активность потовых и сальных желез приводит к повышенной потливости, появлению жирной себореи, acne vulgaris, что обусловливает специфический неприятный запах тела. Возникают изменения в периферических нервах, в частности сегментарная демиелинизация нервных волокон малого диаметра, что подтверждается результатами биопсии. Этот процесс, скорее всего, обусловливает появление таких клинических симптомов, как парестезии, а также снижение периферических рефлексов, поверхностных тактильных и болевых ощущений.
Несмотря на гиперфункцию мышечных волокон, приводящую к увеличению мышечной массы, многих больных беспокоит быстрая утомляемость, слабость, резко снижается трудоспособность, толерантность к физическим нагрузкам. Последняя связана с развивающейся почти у 50 % больных проксимальной миопатией, подтверждаемой результатами электромиографии.
Основные клинические симптомы и осложнения акромегалии:
I. Костная система
1. Диастема
2. Прогнатизм
3. Фронтальный гиперостоз
4. Заболевания височно-нижнечелюстного сустава
5. Остеоартриты
6. Дорзальный кифоз
II. Кожа
1. Akantosis nigricans
2. Грубые кожные складки
3. Аспе
4. Гирсутизм
5. Профузная потливость
6. Себорея
7. Бородавки
8. Гидраденит
III. Эндокринная система и метаболические нарушения
1. Нарушения менструального цикла
2. Снижение либидо и потенции
3. Лакторея с гиперпролактинемией и без таковой
4. Узлы щитовидной железы с нарушением функции и без таковой
5. Гипертриглицеридемия
6. Нарушение толерантности к глюкозе и диабет
7. Гиперкальциурия с уролитиазом
8. Холелитиаз
IV. Центральная и периферическая нервная система
1. Сужение полей зрения
2. Парез черепно-мозговых нервов
3. Синдром карпального канала
4. Проксимальная миопатия
5. Радикулопатия
V. Сердечно-сосудистая система
1. Артериальная гипертензия
2. Кардиомиопатия (гипертрофия левого желудочка, нарушения сердечного ритма)
3. ИБС
4. Нарушения мозгового кровообращения
VI. Система органов дыхания
1. Ночные апноэ (обструктивные и центральные)
2. Рестриктивные заболевания
VII. Онкологические заболевания
1. Аденоматозные полипы
2. Рак толстой кишки
Приблизительно 62–75 % больных беспокоят боли в суставах, позвоночнике по типу радикулярных, что связано с развитием артропатии, вплоть до остеоартритов, а также деформации скелета по типу патологического кифоза. Избыточная продукция коллагена внутри сухожилий вызывает дополнительную дестабилизацию суставов. Постоянная стимуляция остеобластов ведет к дегенеративным изменениям в околосуставных областях. Рентгенографически при этом выявляются увеличение размера суставного пространства (в поздних стадиях — уменьшение), угловые деформации суставов, остеофиты, обызвествление суставных поверхностей, остеосклероз, субхондральные кисты, увеличение и кальцификация реберно-хрящевых сочленений. Утолщение голосовых связок и расширение синусов приводит к появлению низкого грубого голоса. У женщин нередко появляется гирсутизм, лакторея; у 32–87 % из них возникают нарушения менструального цикла, чаще по типу олиго- и аменореи; 27–46 % мужчин отмечают снижение либидо и потенции. У 4,0–5,2 % больных отмечается нарушение зрения, проявляющееся как снижением остроты, так и ограничением полей, вплоть до полной слепоты. Появление этих симптомов характерно для больших аденом гипофиза и обусловлено супраселлярным ростом опухоли, которая сдавливает перекрест зрительных нервов, расположенных на передней поверх-ности гипофиза. В связи с вышеизложенным больным показано офтальмологическое обследование, включающее периметрию, что позволяет выявлять моно- или битемпоральную гемианопсию с центральной скотомой или без таковой, атрофию зрительных нервов, зрачковые дефекты.
Значительное распространение опухоли гипофиза латерально в кавернозные синусы может привести к нарушению функции (парезу) III, IV, V и VI пар черепно-мозговых нервов, части которых проходят в кавернозных синусах. Клинически это может проявиться офтальмоплегией, птозом, дисфункцией зрачков, болями по ходу тройничного нерва, снижением рефлексов. При значительном супраселлярном распространении опухоли возможна обструкция III желудочка, приводящая к повышению внутричерепного давления и появлению отека соска зрительного нерва.
Одним из серьезных осложнений при акромегалии являются изменения со стороны сердечно-сосудистой системы. Так, у 25–50 % больных фиксируется артериальная гипертензия, что в 3–4 раза чаще, чем в популяции. Генез развития артериальной гипертензии при акромегалии изучен недостаточно, однако считается, что основным предрасполагающим фактором является задержка натрия и воды в организме. Характерным является увеличение сердца и развитие сердечной недостаточности. Кардиомегалия является одним из проявлений спланхномегалии, характерной для данного заболевания. Масса миокарда прямо пропорциональна длительности заболевания и может достигать 1300 г. Причиной развития кардиомегалии являются концентрическая гипертрофия сердечной мышцы и повышенный синтез соединительной ткани.
Развитию гипертрофии миокарда, особенно левого желудочка способствует также артериальная гипертензия.
Со временем в гипертрофированном миокарде развиваются дистрофические изменения, приводящие к развитию так называемой акромегалической кардиомиопатии, что подтверждается появлением изменений на электрокардиограммах, а также результатами ауто-псии. В частности, у более 88 % больных независимо от возраста выявляются диффузные изменения миокарда, нарушения кровоснабжения, нарушения сердечного ритма вплоть до полного A-V-блока. Гистологическое исследование миокарда умерших больных в 93 % случаев выявляет гипертрофию миокарда, в 85 % — интерстициальный фиброз и в 59 % случаев — лимфомононуклеарный миокардит.
Развитию дистрофии миокарда способствуют развивающиеся при акромегалии метаболические нарушения, микроангиопатия, гипоксия и т.д. Поражение сердца часто усугубляется присоединением атеросклероза коронарных артерий, что встречается до 20 %. Постепенно прогрессируя, миокардиодистрофия приводит к развитию сердечной недостаточности и нередко является причиной летального исхода.
Поражение легочной системы также является серьезной проблемой больных акромегалией. Вследствие разрастания челюстей и мягких тканей языка и надгортанника у 60 % больных, в основном мужчин, развиваются обструктивные ночные апноэ. Прогрессирующий кифосколиоз приводит к развитию рестриктивных легочных заболеваний. В итоге смертность от нарушения дыхания у больных с акромегалией превышает таковую в 3 раза по сравнению с контрольной популяцией.
И наконец, частота новообразований у больных акромегалией превышает таковую в общей популяции более чем в 2 раза. Результаты биопсии свидетельствуют о преобладании кишечных аденоматозных полипов, а также рака толстой кишки.
Хроническая избыточная секреция гормона роста приводит также к выраженным метаболическим сдвигам. К ним относятся развитие нарушений углеводного, липидного и минерального обменов.
Частота нарушений углеводного обмена достигает 54 %, на долю диабета при этом приходится до 25 %. Главной отличительной особенностью диабета при акромегалии является резистентность к традиционным методам лечения и, в частности, к инсулинотерапии.
Исследования показали, что степень повышения гормона роста, длительность заболевания, возраст больных, наследственная предрасположенность, особенности HLA-фенотипа не влияют на частоту и степень нарушений углеводного обмена. Установлено также, что последние не связаны с истощением секреторной способности b-клеток, гиперпродукцией глюкагона, а также нарушением функционирования инсулин-специфических рецепторов. Предполагается, что в основе нарушений углеводного обмена при акромегалии лежат изменения в центральной регуляции секреции инсулина и глюкагона в сочетании с нарушением белкового транспорта глюкозы на пострецепторном уровне, а также с нарушением образования метаболически активных форм инсулина.
У всех больных акромегалией обнаруживаются сдвиги в липидном обмене, положительно коррелирующие со степенью нарушения углеводного обмена. В частности, отмечается сдвиг липопротеидного спектра плазмы в сторону a-липопротеидов, более высокое содержание в крови холестерина, НЭЖК, кетоновых тел и особенно триглицеридов. Уровень последних статистически достоверно отличается от нормы. Появление гипертриглицеридемии объясняется снижением активности печеночной триглицерид- и липопротеинлипазы.
Изменения в минеральном обмене характеризуются нарушением фосфорно-кальциевого обмена. В частности, возникает повышенная реабсорбция фосфора в канальцах почечных нефронов, что приводит к гиперфосфатемии приблизительно у 48 % больных. Повышение активности 1-a-гидроксилазы в почках вызывает повышение в крови уровня 1,25 гидроксивитамина D и кальция, что, в свою очередь, способствует камнеобразованию в почках у 6,0–12,5 % больных.
Повышение секреции СТГ аденомой гипофиза может вызвать нарушение функций других отделов аденогипофиза, в частности гонадотрофов, кортикотрофов и тиреотрофов, что, в свою очередь, приводит к нарушению функционального состояния периферических эндокринных желез: гонад, щитовидной железы и надпочечников.
Как отмечено выше, у женщин, страдающих акромегалией, часто возникают нарушения менструального цикла, бесплодие. При этом у 2/3 больных выявляется лакторея. Последняя в значительном проценте случаев встречается и у больных акромегалией мужчин.
Основной причиной вышеописанных симптомов является гиперпролактинемия, выявляемая в 40–84 % случаев. Последняя является также основной причиной снижения либидо и потенции у мужчин, больных акромегалией. При этом у части женщин с гиперпролактинемией возможно отсутствие лактореи, что объясняется низкими уровнями эстрогенов, необходимых для начала процесса лактации. Наличие же лактореи у женщин с нормальным уровнем пролактина, вероятно, обусловлено пролактиноподобным действием гормона роста.
Появление гиперпролактинемии может быть обусловлено различными причинами, основной из которых является наличие смешанной аденомы гипофиза, состоящей из соматотрофных и лактотрофных клеток, секретирующих СТГ и пролактин (ПРЛ), либо маммосоматотропиномы. Как следствие гиперпролактинемии отмечается достоверное снижение уровня гонадотропинов и тестостерона. При отсутствии своевременного лечения постепенно развивается клиническая картина вторичного гипогонадизма.
В 30–97 % случаев обнаруживается увеличение щитовидной железы с узлообразованием и без такового, что объясняется прямым стимулирующим действием ИРФ-1 на ткань железы. Гистологический анализ указывает на преобладание (69 %) коллоидного пролиферирующего зоба. При этом имеют место также аутоиммунный тиреоидит, папиллярная цистаденома, микрофолликулярная аденома.
В большинстве случаев структурные изменения в железе сопровождаются эутиреоидным состоянием. Клиника гипотиреоза, подтвержденная лабораторными данными, развивается либо в случае массивного узлообразования, особенно на фоне аутоиммунного тиреоидита (первичный гипотиреоз), либо при сдавлении опухолью гипофиза тиреотрофов, приводящем к снижению секреции тиреотропного гормона (ТТГ) (вторичный гипотиреоз). Возможно и сочетание этих процессов.
Ряд ученых объясняют снижение секреции ТТГ повышением секреции соматостатина гипоталамусом, индуцируемого высоким уровнем СТГ.
Тиреотоксикоз при акромегалии наблюдается редко. Так, частота первичного тиреотоксикоза, по данным различных авторов, колеблется от 2 до 10 %. Описаны единичные больные с вторичным тиреотоксикозом, являющимся следствием гиперпродукции ТТГ смешанной аденомой гипофиза.
Функция надпочечников у больных акромегалией, как правило, не нарушается. Однако, по литературным данным, до 20 % больных могут иметь вторичную надпочечниковую недостаточность вследствие сдавления опухолевой массой кортикотрофов и снижения секреции АКТГ при больших, чаще всего экстраселлярных соматотропиномах. При этом в первые годы заболевания возможно развитие симптомов гиперфункции с последующим истощением коры надпочечников и развитием явлений гипокортицизма.
При морфологическом исследовании в надпочечниках отмечается гиперплазия клеток коркового вещества, в некоторых случаях — аденомы и кистозные перерождения. Крайне редко возможно сочетание акромегалии и болезни Иценко — Кушинга.
ДИАГНОЗ И ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНЫЙ ДИАГНОЗ
Как следует из самого названия заболевания, наиболее ярким клиническим проявлением акромегалии является изменение внешности, и при наличии у больного характерных жалоб диагноз часто не вызывает сомнений. Однако ограничиваться результатами клинического обследования абсолютно недостаточно. Только полное лабораторное и инструментальное обследование позволяет правильно поставить диагноз, определить степень активности заболевания и адекватную лечебную тактику.
В диагностический алгоритм акромегалии (рис. 2) включено проведение рентгенографического обследования (рентгенография черепа в боковой проекции, позвоночника, кистей, стоп). Последнее позволяет выявить не только явные или косвенные признаки аденомы гипофиза, но и другие рентгенографические признаки, характерные для данного заболевания.
Рентгенографические признаки акромегалии:
I. Аденома гипофиза
1. Явные признаки:
а) увеличение размеров турецкого седла;
б) двухконтурность турецкого седла.
2. Косвенные признаки:
а) локальный или тотальный остеопороз спинки или стенок седла;
б) локальное истончение стенки седла;
в) истечение передних и задних клиновидных отростков;
г) неровность участка внутреннего контура костной стенки седла.
II. Утолщение костей черепа
III. Эндокраниоз
IV. Выраженная пневматизация костей лицевого черепа и пирамид височных костей
V. Гипертрофический остеопороз
VI. ТМТС > 22 мм
Значительные изменения при акромегалии претерпевает структура мягких тканей стопы, что проявляется утолщением соединительно-тканных перегородок и расширением жировых прослоек. В связи с этим важным дополнительным диагностическим рентгенографическим показателем является величина толщины мягких тканей стопы (ТМТС), высоко коррелирующая с уровнем гормона роста. Методика определения данного показателя следующая. Производится боковой снимок стопы. Пучок рентгеновских лучей центрируется на среднюю точку линии, соединяющей медиальную лодыжку с нижней поверхностью стопы. Далее к линии, соединяющей передний и задний отростки пяточной кости, проводится параллельная ей линия касательно к нижнему краю пяточной кости. От точки пересечения этой линии с нижним краем пяточной кости проводится перпендикулярная линия до подошвенной поверхности стопы. Эта линия и является размером ТМТС. Норма у мужчин до 21 мм, у женщин — до 20 мм. В отличие от здоровых лиц данный показатель при акромегалии не зависит от массы тела и возраста. Отсутствует также зависимость и от длительности заболевания акромегалией.
Однако рентгенографическое исследование не позволяет определить размер, характер распространения аденомы гипофиза, степень вовлечения в патологический процесс латеро- и супраселлярных структур, что необходимо знать при определении последующей лечебной тактики. В связи с этим всем больным необходимо проведение компьютерной томографии (КТ) либо магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга и области турецкого седла. Как показывает опыт, КТ должна проводиться с обязательным контрастированием. При этом оптимальным методом визуализации аденомы гипофиза, особенно в сочетании с кистозным компонентом, «пустым» турецким седлом, а также в случае микроаденомы, является, безусловно, МРТ. Возможность проведения исследования в трех взаимно перпендикулярных проекциях (сагиттальной, аксиальной и фронтальной) позволяет получить дополнительную информацию об анатомо-топографических особенностях и изменениях селлярной области, более точно определить степень вовлечения в процесс латероселлярных структур. Отсутствие лучевой нагрузки и возможность применения данного метода многократно особенно ценно для динамического наблюдения за опухолями гипофиза на фоне проводимого лечения. Дополнительное использование количественных МРТ-параметров позволяет проводить четкую дифференциацию между пролиферативными процессами в гипофизе и кистозными изменениями, надежно доказать «пустое» турецкое седло.
В настоящее время в мировой практике нашли применение различные диагностические маркеры акромегалии.
Диагностические маркеры акромегалии:
СТГ:
— базальный или случайный;
— каждые 10 мин в течение 24 ч.
Тест с тиролиберином и соматолиберином
ИРФ-1-связывающий белок-3
Соматолиберин в крови
СТГ в крови из нижних кавернозных синусов
СТГ в суточной моче
СТГ в процессе проведения ОГТТ
ИРФ-1 (соматомедин-С)
Основным в лабораторной диагностике является изучение секреции гормона роста (соматотропного гормона, СТГ). Традиционно диагностика акромегалии основывается на выявлении хронически повышенных уровней данного гормона. У большинства больных акромегалией базальные уровни гормона роста колеблются от 5 до 40 нг/мл, в очень небольшом проценте случаев достигая 100–300 нг/мл. При этом от 30 до 53 % больных имеют лишь умеренное или незначительное повышение уровня СТГ. Более того, почти у 17 % больных базальные уровни гормона роста находятся в пределах нормальных значений. Изучение характера секреции СТГ при акромегалии показало, что она отличается выраженной пульсацией: у одного и того же больного можно зафиксировать быстрый подъем в сыворотке крови уровня гормона роста от 5–10 до 50–80 нг/мл в течение 20–40 минут. С другой стороны, многократные измерения показали, что у здоровых лиц также отмечаются подобные пульсации, в частности базальные уровни СТГ колеблются от 0,2 до 20–40 нг/мл (5–10 импульсов в день). Более того, нередко можно видеть пациентов с клиническими признаками активной акромегалии, у которых в случайно взятой пробе крови уровень СТГ будет меньше 1,5 нг/мл. Существует ряд состояний и заболеваний, при которых может быть ложное повышение уровня СТГ натощак. К ним относятся: боль, стресс, инсулинозависимый сахарный диабет, хронические заболевания почек, недоедание, длительное голодание и др.
Причины повышения СТГ, не обусловленные акромегалией:
— боль;
— беременность;
— пубертатный период;
— стресс;
— хронические заболевания почек;
— заболевания сердца;
— сахарный диабет;
— плохое питание, недоедание;
— длительное голодание.
С учетом вышеизложенного однократно полученное значение СТГ не является информативным из-за частого совпадения между здоровыми лицами и больными акромегалией. Иначе говоря, однократное определение базального уровня гормона роста не может как подтвердить, так и исключить диагноз акромегалии, особенно в случаях так называемой «мягкой» акромегалии, когда имеются минимальные клинические проявления заболевания.
Оптимальным является частое (каждые 10–20 минут в течение 24 часов) определение уровня СТГ в крови, что позволяет четко дифференцировать здоровых лиц от больных акромегалией. В норме в 75 % проб содержание гормона роста определяется на уровне нижней границы чувствительности метода, в 25 % проб допускаются высокие значения уровня СТГ (секреторные пики в полночь, ранние утренние часы). В активной стадии акромегалии уровень СТГ в сыворотке крови постоянно повышен в течение 24 часов. Интегрированные суточные уровни гормона роста у каждого больного превышают нормальные значения в 2–100 раз, иногда и более. К сожалению, проведение данного исследования практически очень трудно выполнимо.
В повседневной практике максимальное распространение получило применение орального глюкозо-толерантного теста (ОГТТ), так как прием глюкозы (75 г) вызывает снижение уровня СТГ вплоть до минимально определяемых у 94 % здоровых лиц, но не у больных акромегалией. При проведении теста забор крови проводится натощак, а также каждые 30 минут в течение 2–3 часов после приема глюкозы. При активной стадии акромегалии тест считается положительным, если отсутствует снижение концентрации гормона роста меньше 1 нг/мл. Такая реакция отмечается у большинства больных. Более того, до 30 % лиц с данным заболеванием имеют парадоксальный подъем уровня СТГ в ответ на гипергликемию. Проблема возникает, когда тест проводится у больных с минимально выраженными клиническими признаками акромегалии, базальным уровнем СТГ от 1 до 3 нг/мл. Благодаря техническому прогрессу созданы новые «суперчувствительные» методики, в частности иммунолюминометрический и флюорометрический методы с чувствительностью до 0,005 нг/мл, реально определяющие базальный уровень гормона роста у нормальных лиц. Предварительные результаты у здоровых лиц показали, что у молодых женщин в течение ОГТТ уровень СТГ составляет ниже 0,2 нг/мл, у молодых мужчин — ниже 0,1 нг/мл. Дальнейшее расширение исследований с включением больных с акромегалией в конечном результате позволит использовать ОГТТ для диагностики «мягкой» акромегалии.
В настоящее время показано, что применение ранее широко используемого теста с тиреолиберином (в/в 500 мкг) не несет дополнительной информации в диагностике акромегалии. Более того, тиреолиберин может стимулировать выброс СТГ у многих лиц, не страдающих акромегалией: при декомпенсированном сахарном диабете, голодании, заболеваниях почек и печени, депрессии, психозах, у многих здоровых молодых женщин. Тест рекомендовано применять в послеоперационном периоде при наличии сомнений в радикальности хирургического вмешательства. Получение результатов теста, сходных с дооперационными, может указывать на наличие остаточной аденоматозной ткани.
Тест с соматолиберином (в/в 100 мкг) также не является ценным как в диагностике СТГ-продуцирующих аденом, так и в диагностике эктопической продукции соматолиберина.
Относительно недавно было предложено использовать в качестве нового «интегратора» секреции СТГ значение содержания в крови ИРФ-1-связывающего белка-3, выработка которого индуцируется одновременно гормоном роста и ИРФ-1. Однако в ряде исследований указывается на частичное совпадение результатов между впервые выявленными больными акромегалией и здоровыми лицами. Считается, что обнаружение повышенных уровней ИРФ-1-связывающего белка-3 подтверждает наличие у пациента гиперпродукции СТГ, однако получение нормальных уровней данного белка не исключает диагноза акромегалии. Определение уровня данного белка рекомендуется проводить в пограничных случаях, когда имеется сочетание положительного ОГТТ в отношении подавления СТГ с минимально повышенным уровнем ИРФ-1.
Единственным показанием к определению в сыворотке крови уровня соматолиберина является подозрение на его эктопическую продукцию, которое основывается на отсутствии МРТ-признаков аденомы гипофиза и выявлении объемного образования в грудной либо брюшной полости у пациента с клинической картиной акромегалии. При данном заболевании уровни соматолиберина превышают 300 пг/мл, тогда как во всех остальных случаях, включая и гипоталамическую гиперпродукцию соматолиберина, его уровень составляет менее 50 пг/мл. В литературе представлено 50 случаев акромегалии, обусловленной эктопической продукцией соматолиберина.