«Level II. Исследователь»
Definition: DNA, abbreviation of deoxyribonucleic acid, organic chemical of complex molecular structure that is found in all prokaryotic and eukaryotic cells and in many viruses. DNA codes genetic information for the transmission of inherited traits. © Encyclopedia Britannica. URL: https://www.britannica.com/science/DNA (23.04.2020).
Актуальность сохраняют все вопросы, связанные с репарацией ДНК. Как известно, это сложный процесс, требующий слаженной работы нескольких ферментов. Но и сам этот процесс встроен в сложную иерархию клеточной жизни. Установка одна: клетка с поврежденной ДНК не должна получить возможность передать такой генетический материал дочерним клеткам. Поэтому на пути вступления клетки в фазу деления действует несколько сверочных точек (англ. checkpoints).
Ученые изучают движение клетки по этим сверочным точкам, процессы, происходящие с ДНК, и белки, регулирующие эти процессы, например, белок р53. Это важно, например, для понимания клеточных механизмов возникновения рака, когда в мутантной клетке не запускается программируемая гибель клетки (апоптоз). Такая клетка, сохраняя способность к размножению, представляет огромную проблему для целого организма. Ведь именно ее потомство становится тем, что мы называем опухолью. Мутации гена белка р53 обнаруживаются в клетках около 50% раковых опухолей.
В статье P53 suppresses SENP3 phosphorylation to mediate G2 checkpoint https://www.nature.com/articles/s41421-020-0154-2 (дата обращения: 24.04.2020). («Белок р53 подавляет фосфорилирование пептидазы SENP3 перед прохождением клеткой сверочной точки G2») рассматриваются тонкие вопросы работы «стража» генома - белка р53. Какие именно процессы запускаются на этом этапе клеточного цикла в ответ на повреждение ДНК? Как передаются сигналы внутри клетки? В статье встречаются сложные слова типа «фосфорилирование»: так, например, говорится, что «подавление фосфорилирования пептидазы SENP3 играет критическую роль для эффективной остановки клетки с поврежденной ДНК в сверочной точке G2». (На рис. схематичное представление клеточного цикла)
Фосфорилирование – это распространенный способ регуляции активности фермента путем присоединения остатка фосфорной кислоты. Как правило, в ответ на некий сигнал в клетке запускается целый каскад химический модификаций ферментов (в том числе путем фосфорилирования). Эти последовательные модификации, приводящие к включению или выключению конкретных ферментов, составляют сущность биологической регуляции. В данном случае последовательность превращений запускается в ответ на обнаружение повреждения ДНК. А результатом этих реакций становится инактивация ферментов, ответственных за прохождение клеткой сверочной точки G2, и в конечном итоге, остановка клеточного цикла.
В статье Epigenetics and Mitochondrial Stability in the Metabolic Memory Phenomenon Associated with Continued Progression of Diabetic Retinopathy https://www.nature.com/articles/s41598-020-63527-1(дата обращения: 24.04.2020). (Роль эпигенетических и митохондриальных факторов в феномене «метаболической памяти», связанным с не-остановкой развития диабетической ретинопатии) обсуждается роль химической модификации ДНК в прогрессировании диабетического поражения сетчатки у больных сахарным диабетом. Было замечено, что ретинопатия продолжает развиваться даже после того, как больной начинает контролировать уровень сахара в крови. Механизмом такой метаболической «злопамятности» оказалось метилирование ДНК (химическая модификация путем присоединения метильной группы) митохондрий сетчатки. Избыточное метилирование приводит к снижению экспрессии генов белков репарации митохондриальной ДНК Mfn2 и Mlh1. Повреждение митохондрий сетчатки сопровождается нарастанием свободно-радикальных процессов, которые усугубляют ситуацию. Исследования, проведенные на эндотелиальных клетках сетчатки, показали, что если удается предотвратить избыточное метилирование ДНК (путем назначения специальных препаратов), то можно минимизировать функциональные нарушения при диабетической ретинопатии. (На рис. изображение глазного дна при проведении лазерной хирургии по поводу диабетической ретинопатии)
В статье DNA:RNA hybrids form at DNA double-strand breaks in transcriptionally active loci https://www.nature.com/articles/s41419-020-2464-6 (дата обращения: 24.04.2020). (Гибриды ДНК-РНК формируются в местах двунитивых разрывов ДНК в участках активной транскрипции) обсуждается способ репарации ДНК путем формирования особых структур, или R-петель. ДНК-РНК гибриды были открыты сравнительно недавно, интерес к ним ученых связан с тем, что, по-видимому, они участвуют в устранении двунитевых разрывов ДНК. Получается, что в составе этих структур РНК участвует в репарации ДНК. В статье исследователи анализируют данные секвенирования ДНК-РНК гибридов, чтобы изучить особенности процесса их формирования в ответ на образование двунитевого разрыва. Данные указывают на то, что для формирования R-петли необходимо, чтобы разрыв произошел в участке активной транскрипции ДНК. Напомним, что транскрипция – это синтез матричной РНК на участке ДНК. (На рис. схема формирования R-петель).
В статье RNA-DNA strand exchange by the Drosophila Polycomb complex PRC2 https://www.nature.com/articles/s41467-020-15609-x (дата обращения: 24.04.2020). (Обмен участками между ДНК и РНК, осуществляемый белками группы Polycomb PRC2 у дрозофил) обсуждается взаимодействие ДНК и белков с целью регуляции транскрипции. Важную роль в этом играют белки группы Polycomb, которые взаимодействуют с особыми участками ДНК для подавления транскрипционной активности на определенных этапах индивидуального развития. Эти белки взаимодействуют также и с РНК и все вместе они участвуют в образовании уже упоминавшихся ДНК-РНК гибридов, или R-петель. В этом исследовании акцент в изучении гибридных структур смещен на то, какую роль они могут играть в эмбриогенезе дрозофил. Напомним, что дрозофилы традиционно являются модельным организмом в генетических исследованиях. (На рис. схема эмбриогенеза дрозофилы: показаны деления и миграция клеток в зависимости от времени).
Это лишь немногие из доступных сегодня на сайте https://www.nature.com/ статей о ДНК. За годы, прошедшие с момента открытия структуры ДНК, наука существенно диверсифицировалась, возникла масса терминов, понятных лишь немногим специалистам, работающим в конкретной области. Однако мы верим, что для наших читателей нет ничего невозможного и при желании каждый сможет разобраться с любой, сколь угодно сложной темой.
Материал подготовлен сотрудниками Абонемента иностранной литературы Антроповой И.Г. и Кныш А.Ю.