Системы циклических нуклеотидов

КЛЕТОЧНЫЕ МЕХАНИЗМЫРЕАКТИВНОСТИ

И РЕЗИ­СТЕНТНОСТИ

Реактивность клеток любой ткани определяется уровнем и характером метаболизма. Различные биологически активные вещества (нейромедиаторы, гормоны эндокринных же­лез, тканевые гормоны) являются сигналами, дейст­вующими на клетки. Чувствительность к этим сигналам обеспечивает­ся су­ществованием специальных рецепторов, расположенных на поверхности (в цитоплазматической мембране) или внутри клетки. Рецепторные белки со­держат локус взаимодейст­вующий с соответствующим биологически актив­ным веществом (лигандом) и характеризующийся высокой специфично­стью и аффинностью. Специфичность рецептора - свойство различать молекулы с минимальными структурными модифи­кациями. Аффинность - способность рецептора взаимодей­ствовать с соответствующим веществом при его низкой кон­центрации (в нано- и пикограммах). Специфичность и аф­финность рецеп­торов обеспечивают узнавание биологическо­го сигнала, начиная с его низких значений. Взаимодействие с лигандом приводит к активации рецептора, ко­торая, в свою очередь, вызывает серии биохимических изменений, продуци­рующих физиологический ответ.

В настоящее время установлены рецепторы для большин­ства активных веществ. При этом в зависимости от локали­зации рецепторов выделяют мем­бранный тип рецепции и вну­триклеточный, разделяющийся, в свою очередь, на цитозольный и ядерный варианты.

МЕМБРАННЫЙ ТИП РЕЦЕПЦИИ

Характерен для нейромедиаторов и пептидных гормонов. Рецептор встроен в цитоплазматическую мембрану, активи­руется при взаимодействии с лигандом и передает биологи­ческую информацию внутрь клетки, вызывая ее ответ через вторичные мессенджеры (посредники). В настоящее время главными системами вторичных мессенджеров являются:

1. циклические нуклеотиды - аденозинмонофосфат (цАМФ) и гуанозин­монофосфат (цГМФ).

2. фосфатидилинозитоловая система, включающая ионы кальция и диа­цилглицерол.

3. тирозиновые протеинкиназы.

Системы циклических нуклеотидов

Формирование клеточного ответа на сигнал при участии циклических нуклеотидов включает следующие взаимодейст­вия. Активный комплекс «ли­ганд + рецептор» вызывает ак­тивацию соответствующей каталитической циклазы: аденилатциклазы или гуанилатциклазы (в зависимости от специа­лизации рецептора), которая способствует образованию из АТФ (или ГТФ) циклического АМФ (или цГМФ). При этом активируется соответствующая протеинкиназа, которая, в свою очередь, активирует синтез и фосфорилиро­вание кле­точных белков и ферментов, а также синтез рибонуклеиновых ки­слот. По современным представлениям, фосфорилирование является одним из основных биохимических механизмов регуляции функциональной актив­ности белков.

Специфические биологические эффекты, вызванные увели­чением внут­риклеточного содержания циклических нуклеоти­дов, зависят от генетической экспрессии соответствующего типа клетки, т.е. потенциальных субстратов, подлежащих фосфорилированию. Например, повышение содержания цАМФ в печеночных клетках приводит к гликогенолизу и глюконеогенезу, а в клетках коры надпочечников - к увели­чению синтеза стероидных гормонов. Следует отметить при этом явление амплификации (прогрессивного усиле­ния) сиг­нала, возникшего при взаимодействии лиганда с рецептором. Однако, эффекты циклических нуклеотидов регулируются в своей выраженности и продолжительности не только количе­ством лиганда и свойствами рецептора, но и механизмом инактивации циклических нуклеотидов: она обеспечивается специальными ферментами - фосфодиэстеразами, вызываю­щими превраще­ние циклических нуклеотидов в обычные (не­циклические). Прекращению эффектов цАМФ и цГМФ спо­собствует также их удаление из клетки.

Циклический АМФ - внутриклеточный медиатор для многих гормонов, включая адренокортикотропный, антидиуре­тический, меланоцитостимули­рующий, паратиреоидный, кальцитонин и др., а также для β-адренергических катехоламинов. Через цГМФ оказывают свое действие холинергические агенты, β-адренергические катехоламины, гонадотропин-рилизинг гормон, окситоцин, соматостатин и другие биологиче­ски активные вещества.

От содержания циклических нуклеотидов зависит внешняя деятельность клетки. Так, повышение уровня цАМФ подав­ляет выделение медиаторов ал­лергической реакции, синтез реагинов, снижает тонус гладкой мускулатуры, проницае­мость лизосомальных мембран, т. е. уменьшает внешнюю де­ятель­ность клетки. Повышение же уровня цГМФ вызывает противоположные эф­фекты. Имеются данные о том, что про­тивоположное действие циклических нуклеотидов в некото­рой степени определяется их разной зависимостью от концен­трации ионов кальция.