АНТИБИОТИКИ - II
(аминогликозиды, тетрациклины, левомицетин, линкосамиды, гликопептиды, полимиксины).
ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
(СЛАЙД). Ваксман, 1944 г. – аминогликозиды - антибиотики олигосахаридной природы.
(СЛАЙД) Классификация 1 и 2 поколение
(СЛАЙД) Классификация 3 поколение
(СЛАЙДы). Препараты для наружного применения, содержащие аминогликозиды (Тридерм, Целестодерм, Флуцинар)
ОБЩИЕ СВОЙСТВА
(СЛАЙД). Механизм д-я
1. Обладают мощным и более быстрым бактерицидным действием, чем b - лактамные антибиотики.
2. Очень редко вызывают аллергические реакции.
3. Чрезвычайно токсичные, особенно при резорбтивном действии.
4. Основное клиническое значение – лечение нозокомиальных инфекций, вызванных аэробными Гр«–» возбудителями: синегнойная палочка (АГ I и II) и микобактерии туберкулеза (стрептомицин и канамицин).
· При совместном использовании с пенициллинами или цефалоспоринами наблюдается синергизм в отношении некоторых Гр«–» и Гр«+» аэробов.
Фармакокинетика. Практически не всасываются в ЖКТ. Хорошо всасываются при в/м введении, при котором быстро распределяются.
Аминогликозиды проходят через плаценту и могут оказывать нефротоксическое действие на плод. Высокая вероятность развития необратимой двухсторонней врожденной глухоты у детей, матери которых во время беременности получали стрептомицин, тобрамицин. Проникают в грудное молоко (возможно подавление микрофлоры кишечника ребенка при грудном вскармливании).
Аминогликозиды не метаболизируются в печени и выводятся с мочой в неизмененном виде. Период полувыведения с нормальной функцией почек составляет 2-4 ч. При пониженной функции почек отмечается более длительный Т ½, что может привести к накоплению и токсическому действию АГ. При почечной недостаточности Т ½ вообще может возрастать до 70 ч и более.
Побочные эффекты
1. Ототоксичность – понижение слуха, шум, звон или ощущение «заложенности» в ушах. Факторы риска: дети грудного возраста, особенно недоношенные, заболевания (поражения) вестибулярного аппарата, почечная недостаточность, родовая травма, сочетание с другими ототоксическими препаратами (амфотерицин В, полимиксин, ванкомицин, этакриновая к-та, фуросемид, циклоспорин). Высокая вероятность развития необратимой двухсторонней врожденной глухоты у детей, матери которых во время беременности получали стрептомицин, тобрамицин. Меры профилактики: контроль слуховой функции, назначение унитиола, тиамина.
2. Нефротоксичность. Проявляется повышенной жаждой, значительным увеличением или уменьшением количества мочи, повышением уровня креатинина в сыворотке крови. Факторы риска: исходные нарушения функции почек, высокие дозы, длительный курс лечения, одновременное применение других нефротоксичных препаратов (амфотерицин В, полимиксин В, ванкомицин, петлевые диуретики, циклоспорин). АГ проходят через плаценту и могут оказывать нефротоксическое действие на плод. Меры профилактики: определение креатинина сыворотки крови и расчет клубочковой фильтрации каждые 3 дня.
3. Нервно-мышечная блокада (курареподобный эффект) – релаксация и угнетение дыхания вплоть до полного паралича дыхательных мышц. Факторы риска: исходные неврологические заболевания (паркинсонизм, миастения), одновременное или предшествующее введение миорелаксантов, средств для ингаляционного наркоза, опиоидных анальгетиков, магния сульфата, а также ботулизм и нарушение функции почек. Меры помощи: нервно-мышечный блок устраняют назначением в/в кальция хлорида с прозерином на фоне атропина.
Кроме того, дополнительными факторами риска развития нежелательных реакций могут быть гипокалиемия и дегидратация (объем распределения АГ уменьшается), быстрая в/в инфузия.
Аминогликозиды нельзя смешивать в одном шприце с b - лактамными антибиотиками или гепарином вследствие физико-химической несовместимости.
(СЛАЙД). Стрептомицин
Обладает высокой ототоксичностью. Наиболее нефротоксичный препарат среди АГ. В настоящее время показания резко ограничены:
• туберкулез;
• септический эндокардит, вызванный зеленящим стрептококком или энтерококком (в сочетании с пенициллином, но лучше - гентамицин + пенициллин);
• бруцеллез, туляремия, чума (в сочетании с тетрациклином).
Канамицин. Наименее токсичный АГ I поколения. В отличие от АГ II и III поколений действует на микобактерию туберкулеза. Не действует на синегнойную палочку. Применяется в/м и в/в.
(СЛАЙД). Гентамицин
Основной АГ II поколения. Активен к микрофлоре, устойчивой к действию АГ I поколения. Более нефротоксичен, чем канамицин.
(СЛАЙД). Амикацин
Полусинтетик широкого спектра действия
Связываясь с 30S субъединицами рибосом, препятствует образованию комплекса транспортной и матричной РНК, блокирует синтез белка, а также разрушает клеточные мембраны бактерий.
Высокоактивен в отношении аэробных грамотрицательных микроорганизмов - Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Klebsiella spp., Serratia spp., Providencia spp., Enterobacter spp., Salmonella spp., Shigella spp.; некоторых грамположительных микроорганизмов - Staphylococcus spp. (в т.ч. устойчивых к пенициллину).
При одновременном назначении с бензилпенициллином проявляет синергизм в отношении штаммов Enterococcus faecalis. Не действует на анаэробные микроорганизмы. Амикацин не теряет активности под действием ферментов, инактивирующих др. аминогликозиды.
(СЛАЙД). Взаимодействия аминогликозидов
ТЕТРАЦИКЛИНЫ
Природные (СЛАЙД)
Полусинтетические (СЛАЙД)
Общие свойства: (СЛАЙД)
(СЛАЙД). Механизм д-я тетрациклина
В настоящее время в связи с появлением большого количества резистентных к тетрациклинам микроорганизмов и многочисленными побочными свойствами, их применение ограничено. Наибольшее клиническое значение имеет доксициклин при хламидийных инфекциях, риккетсиозах, некоторых зоонозах, тяжелой угревой сыпи.
Фармакокинетика
При приеме внутрь тетрациклины хорошо всасываются, причем доксициклин лучше, чем тетрациклин.
Под влиянием пищи биодоступность доксициклина не изменяется, а тетрациклина - в 2 раза уменьшается.
Тетрациклины распределяются во многих органах и средах организма, причем доксициклин создает более высокие тканевые концентрации, чем тетрациклин.
Тетрациклины обладают высокой способностью проходить через плаценту и проникать в грудное молоко.
Экскреция гидрофильного тетрациклина осуществляется преимущественно почкам.
Доксициклин имеет в 2-3 раза более длительный период полувыведения по сравнению с тетрациклином
Применение:
1. инфекции НДП (обострение хронического бронхита, внебольничная пневмония);
2. кишечные инфекции (холера);
3. гинекологические инфекции (аднексит);
4. инфекции МВП и ЖВП;
5. инфекции глаз (актиномикоз) и кожи (угри, раны);
6. сифилис (при аллергии к пенициллину);
7. хламидиоз и микоплазмоз половых органов (уретрит, простатит);
8. риккетсиозы (сыпной и возвратный тиф), ООИ (чума, холера);
9. бруцеллез, сибирская язва, чума, туляремия (в сочетании со стрептомицином или гентамицином);
10. эрадикация H. pylori при язвенной болезни желудка (в сочетании с аминопенициллинами и антисекреторными ЛС).
Противопоказания:
1. Непереносимость тетрациклинов
2. Возраст до 8 лет
3. Беременность, кормление грудью
4. Тяжелая патология печени
5. Почечная недостаточность (кроме Доксициклина). Последний может использоваться у пациентов с почечной недостаточностью, поскольку основным путем его экскреции является ЖКТ.
Побочные эффекты.
1. Изменение нормальной микрофлоры в кишечнике способствуют возникновению гиповитаминозов В2, В6, К, фолиевой кислоты, а такжепоявлению дисбактериоза (кандидоза), в т.ч. орального и генитального. Кумуляция в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта нарушает регенерацию эпителия, процессы переваривания и усвоения пищи.
2. Нарушение образования костной и зубной тканей, изменение окраски зубов (желтое или серо-коричневое), дефекты эмали. Образуя комплексные соединения с кальцием, тетрациклины накапливаются в костной ткани, зубах. Назначение их детям первых месяцев жизни может привести к более позднему прорезыванию зубов, нарушению строения дентина и эмали, склонности к кариесу.
3. Фотосенсибилизация (доксициклин): сыпь и фотодерматит под влиянием солнечного света, часто в сочетание с поражением ногтей.
4. Гепатотоксичность. В печени легко нарушаются процессы синтеза белка, возникает гипопротеинемия, гипопротромбинемия, снижается обезвреживающая функция, что приводит к повышению содержания в крови остаточного азота, билирубина.
5. Аллергические реакции.
6. Нарушение белкового обмена (катаболизм).
7. Диспепсия, эрозия пищевода.
8. Повышение внутричерепного давления, приводящее у детей к явлениям менингизма.
9. Нефротоксичность.
10. Тератогенность (тетрациклины противопоказаны беременным и кормящим женщинам).
Лекарственные взаимодействия
Снижается биодоступность тетрациклинов при одновременном назначении с антацидами, препаратами содержащими кальций, железо, алюминий и магний, натрия гидрокарбонатом вследствие образования невсасывающихся комплексов и повышения рН желудочного содержимого. Поэтому между приемами перечисленных препаратов и тетрациклинов необходимо соблюдать интервалы 1-3 ч.
(СЛАЙД). Хлорамфеникол (левомицетин)
1. Стеарат левомицетина (плохо всасывается в ЖКТ и лишен горького вкуса)
2. Сукцинат натрия левомицетина для инъекций
Форма выпуска: таблетки, покрытые оболочкой, таблетки пролонгированного действия (двуслойные), капсулы, глазные капли (0,25% р-р), раствор левомицетина антисептический спиртовой 0,25%; 1%; 3% и 5%., мазь «Левомиколь».
Левомицетин является антибиотиком широкого спектра действия:
• эффективен в отношении многих грамположительных и грамотрицательных бактерий
• риккетсий, спирохет
• крупных вирусов (трахомы – заболевания глаз, которое может привести к слепоте и пситтакоза – острой инфекционной болезни, передаваемой человеку от птиц)
• пахового лимфогранулематоза (венерической болезни, передающейся половым путем)
• слабоактивен в отношении синегнойной палочки, клостридий и простейших
Действует на штаммы бактерий, устойчивые к пенициллину, стрептомицину, сульфаниламидам.
СЛАЙД. В обычных дозах действует бактериостатически.
Используют ограниченно у детей до 3 лет.
Могут наблюдаться аллергические реакции, тяжелые нарушения функции желудочно-кишечного тракта, нарушение процессов созревания и дифференцировки лейкоцитов, лейкопения и агранулоцитоз, анемии, тромбоцитопении.
При интоксикации левомицетином у детей описаны тяжелые расстройства кровообращения, связанные с токсическим действием на сердце и сосуды, так называемый «серый коллапс».
Возможно нарушение синтеза гормонов щитовидной железы и развитие гипотиреоза.
Левомицетин противопоказан при угнетении кроветворения и функции печени, беременным и кормящим женщинам. Не следует сочетать его с другими препаратами, отрицательно влияющими на кроветворение, например, с сульфаниламидами.
(СЛАЙД). ЛИНКОСАМИДЫ
Линкомицин (Линкоцин), Клиндамицин (Далацин Ц).
Применяют как препараты резерва при стафилококковой и стрептококковой инфекциях, а также инфекциях, вызванной неспорообразующими анаэробами.
(СЛАЙД). Линкомицин
В ЖКТ всасывается на 30% при приеме натощак и всего на 5% при приеме после еды. Т ½ = 5-6 часов. Плохо проникает через ГЭБ. Стимулирует процессы фагоцитоза, ингибирует синтез некоторых стафилококковых токсинов и ферментов (гемолизин, нуклеаза и др.).
Клиндамицин (СЛАЙД)
В отличие от линкомицина активен в отношении плазмодий, токсоплазм и хламидий. Лучше всасывается из ЖКТ, без влияния приема пищи. Создает более высокие концентрации в крови и тканях, особенно в фаллопиевых трубах и матке хорошо проникает в абсцессы. Метаболизируется в печени (метаболиты биологически активны).
Чаще вызывает нежелательные реакции в виде тяжелой диареи и псевдомембранозного колита.
Показания к применению:
1. (!) Инфекции в гинекологии (эндометрит, в т.ч. после кесарева сечения, пельвиоперитонит, септический аборт, абсцессы различной локализации).
2. Стоматология (периодонтит, абсцессы).
3. Внутрибрюшинные инфекции (перитонит).
4. Инфекции ВДП (синусит, тонзиллит, фарингит).
5. Инфекции НДП (бронхит, пневмония, абсцесс легкого).
6. Гнойные инфекции кожи и тканей (фурункулы, абсцессы).
7. Остеомиелит.
ГЛИКОПЕПТИДЫ (природные антибиотики)
Ванкомицин (СЛАЙД)
В последнее время интерес к гликопептидам возрос в связи с увеличением частоты нозокомиальных инфекций, вызванных Гр «–» микроорганизмами.
В настоящее время они являются препаратами выбора при инфекциях, вызванных MRSA, MRSE, а также энтерококками, резистентными к ампициллину и АГ
Фармакокинетика
Практически не всасываются при приеме внутрь.
Биодоступность при в/м введении составляет около 90%.
Не метаболизируются, выводятся почками в неизмененном виде, поэтому при почечной недостаточности требуется коррекция доз.
Т ½ Ванкомицина при нормальной функции почек составляет 6-8 ч.
Полимиксины (циклические полипептиды)