Во всем мире активным туберкулезом ежегодно заболевают 10 млн. человек и 2 млн. человек умирают
Классификация по активности (международный союз борьбы с туберкулезом)
(СЛАЙД). I группа (препараты высокой эффективности)
Изониазид, Рифампицин
Стратегия современной химиотерапии больных с впервые выявленным туберкулезом строится на использовании сочетания именно этих препаратов.
Изониазид ( тубазид)
1. Самый эффективный из препаратов ГИНК при любой форме и локализации активного туберкулеза как у взрослых, так и у детей
2. Воздействует на внутриклеточные формы микобактерий туберкулёза. Оказывает бактерицидное действие на микобактерии в стадии размножения и бактериостатическое - в стадии покоя и связан с угнетением синтеза миколевой кислоты в клеточной стенке микобактерий.
3. В случае монотерапии развивается устойчивость (около 70%)
4. Хорошо всасывается в ЖКТ, эффект ч/з 1-3 ч после приема внутрь. Проходит через тканевые барьеры, проникая в клетки и все физиологические жидкости организма, в т.ч. плевральную и СМЖ.
5. Метаболизируется в печени, причем скорость инактивации генетически детерминирована системой цитохрома Р-450. Различаются «быстрые инактиваторы» (Т ½ 1час) и «медленные инактиваторы» (Т ½ 3 ч.).
Нежелательные реакции:
1. Гепатотоксичность (вплоть до гепатита), которая может провоцироваться приемом алкоголя во время лечения.
2. Невриты или атрофия зрительного нерва, мышечные подергивания и генерализованные судороги, нарушения чувствительности, энцефалопатия. Меры профилактики: обязательный прием пиридоксина в суточной дозе 60-100 мг.
3. Гинекомастия и дисменорея у женщин, гипергликемия.
4. Аллергические реакции (сыпь, лихорадка).
5. Артериальная гипертензия
6. Флебит при в/в введении.
Противопоказания:
· Эпилепсия и склонность к судорожным припадкам.
· Полиомиелит в анамнезе.
· Токсический гепатит в анамнезе вследствие приема препаратов ГИНК (при сочетании с рифампицином риск гепатотоксичности увеличивается).
· Беременность и лактация
(СЛАЙД). Рифамицины: Рифампицин (рифадин), Рифамицин, Рифабутин (микобутин)
Рифампицин. Антибиотик широкого спектра действия с наиболее выраженной активностью в отношении микобактерий туберкулеза, атипичных микобактерий различных видов, ГР «+» кокков и ГР «+» и грамположительных анаэробов. Активен в отношении H. influenzae (в том числе устойчивых), легионелл, риккетсий.
Механизм антимикробного действия связан с угнетением синтеза РНК-полимеразы. Ограничивает применение рифампицина, быстрое развитие устойчивости.
Фармакокинетика
· Хорошо всасывается при приеме внутрь. Эффект через 2 ч.
· Фармакокинетические показатели более стабильны при однократном приеме суточной дозы и длительности лечения более 10-14 дней.
· Создает эффективные концентрации в мокроте, слюне, легких, плевральном экссудате.
· При туберкулезном менингите обнаруживается в СМЖ в эффективных концентрациях.
· Проходит через плаценту и проникает в грудное молоко в небольших количествах
· Метаболизируется в печени с образованием активного метаболита. У принимающих рифампицин, слезная жидкость, мокрота, моча и кал приобретают красновато-оранжевый цвет.
Показания:
1. Туберкулез (основной препарат, лучше в сочетаниях)
2. Лепра (в сочетании с Клофазимином, Дапсоном и др.).
3. Тяжелые формы стафилококковой инфекции
Побочные эффекты
1. Повышение активности трансаминаз и уровня билирубина в крови (алкоголь повышает риск гепатотоксичности).
2. Аллергические реакции.
3. Гриппоподобный синдром: головная боль, лихорадка, боль в костях – чаще развиваются при нерегулярном приеме.
4. У новорожденных и недоношенных детей используется только по жизненным показаниям (незрелость ферментных систем печени).
Лекарственные взаимодействия
1. Рифампицин является индуктором микросомальных ферментов системы цитохрома P-450, поэтому ускоряет метаболизм многих ЛС и ослабляет их эффект, например:
· непрямые антикоагулянты
· пероральные контрацептивы
· глюкокортикоиды.
· пероральные противодиабетические средства
· дигитоксин, хинидин, циклоспорин
(СЛАЙД).
II группа (препараты средней эффективности):
Циклосерин, Этамбутол, Этионамид, Пиразинамид, Протионамид, Стрептомицин, Канамицин
(СЛАЙД).
III группа (препараты низкой эффективности): ПАСК, Тиоацетазон
(СЛАЙД).
Классификация согласно схемы DOTS:
(D irectly O bserved T reatment S hort-course) - общепринятая мировая стратегия в борьбе с туберкулезом, рекомендованная ВОЗ ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫЕ ПРЕПАРАТЫI РЯДА: ИЗОНИАЗИД (препарат ГИНК), РИФАМПИЦИН, ПИРАЗИНАМИД, ЭТАМБУТОЛ
Стратегия амбулаторной терапии DOTS заключается в 6 - месячном ежедневном приеме стандартного набора четырех препаратов «первого ряда», проходящий под непосредственным контролем квалифицированного медицинского работника!
В настоящее время созданы новые многокомпонентные лекарственные формы с фиксированными дозами нескольких основных противотуберкулезных препаратов, например:
Рифинак (изониазид + рифампицин)
Рифатер (изониазид + рифампицин + пиразинамид)
Форкокс (изониазид + пиразинамид + рифампицин + этамбутол)
Комбинированные препараты следует с осторожностью назначать пациентам с заболеваниями печени, подагрой, сахарным диабетом, людям пожилого возраста.
Необходим контроль за функцией печени, уровнем мочевой кислоты в плазме крови, зрением.
Для России DOTS является наиболее подходящим методом лечения. Никакая другая стратегия борьбы с туберкулезом не давала стабильно таких высоких показателей излечения больных.
Отклонения от стандартной схемы DOTS приводят к лекарственной устойчивости. Стоимость полного курса DOTS - 100-150 долларов США.
(СЛАЙД). ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫЕ ПРЕПАРАТЫII РЯДА (резервные) – используются для лечения полирезистентного туберкулеза:
ПАСК, ЭТИОНАМИД, ТИОАЦЕТАЗОН
Антибиотики: СТРЕПТОМИЦИН, КАНАМИЦИНА сульфат, ЦИКЛОСЕРИН, ОФЛОКСАЦИН, КАПРИОМИЦИН, ФЛОРИМИЦИНА сульфат
Группы больных – лек. режимы:
Пиразинамид
· Синтетический препарат. Оказывает слабое бактерицидное действие на медленно размножающиеся микобактерии и выраженное бактериостатическое действие, особенно внутри макрофагов.
· При сочетании с изониазидом и рифампицином противотуберкулезное действие усиливается.
· Усиливает бактерицидное действие фторхинолонов (офлоксацин, ломефлоксацин), применяемых при туберкулезе.
Этамбутол
1. Характеризуется высокой противотуберкулёзной активностью.
2. Оказывает бактериостатическое действие (угнетает синтез РНК.)
3. Активен как в отношении M. tuberculosis, так атипичных микобактерий (M. kansasii, M. avium, M. xenopi). Устойчивость микобактерий к этамбутолу развивается относительно медленно.
4. Назначают при разных формах туберкулёза обычно в сочетании с другими препаратами (например, рифампицин + этамбутол + изониазид).
5. Противопоказания: неврит зрительного нерва любой этиологии, катаракта, воспалительные заболевания глаз, возраст до 3 лет (невозможность адекватного контроля зрения).
ЦИКЛОСЕРИН
Продуцируется различными видами актиномицетов, также получен синтетическим путём. Обладает широким спектром действия.
Эффективен в отношении вне- и внутриклеточных микобактерии туберкулёза. В зависимости от концентрации может проявлять как бактериостатический, так и бактерицидный эффект
Является конкурентным антагонистом D-аланина, ингибирует ферменты (D-аланин-рацемазы и D-аланин-синтетазы), ответственные за синтез этой аминокислоты в бактериальной клетке.
Устойчивость к циклосерину развивается относительно редко, даже при длительном лечении.
Показания:
· Туберкулез (легочный и внелегочный) на всех стадиях и при всех формах.
· Хронические формы туберкулеза, вызываемые микобактериями, устойчивыми к другим ПТП.
Побочное действие: Нейротоксические реакции (до 75% всех нежелательных реакций у 30% пациентов): головная боль, дезориентация, сонливость, раздражительность, нарушение зрения, эпилептические судороги. Нейротоксичность возрастает при одновременном применении с изониазидом, алкоголем, кофеином.
Этионамид и протионамид
· Близкие по структуре синтетические препараты - производные ГИНК. Оказывают бактериостатическое действие.
· Протионамид несколько лучше переносится.
· Действуют на M. tuberculosis, в более высоких концентрациях - на M. leprae.
· Хорошо всасываются при приеме внутрь и распределяются во все ткани и жидкости организма, включая СМЖ.
· Препараты называют «проникающими» за их способность поступать в полости и инкапсулированные образования.
· Применяются только при неэффективности других ПТП.
· Противопоказания: острый гастрит, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, язвенный колит, беременность, дети до 14 лет.
ПАСК – активна только в отношении M. Tuberculosis
· Применяется в клинике с 40-х годов в виде натриевой
· В основе туберкулостатического действия лежит антагонизм с ПАБК, являющейся фактором роста M. tuberculosis.
· Действует на микобактерии, находящиеся в состоянии активного размножения, и практически не действует на микобактерии в стадии покоя. Устойчивость к ПАСК развивается медленно.
· Слабо влияет на возбудителя, располагающегося внутриклеточно.
· Повышает концентрацию изониазида в крови вследствие конкуренции за общие пути метаболизма.
· Нарушает усвоение витамина B12, вследствие чего возможно развитие анемии.
(СЛАЙД). Основные принципы двухэтапной антибактериальной терапии туберкулеза (ВОЗ)
1. Раннее (своевременное) лечение. Лечение туберкулеза должно быть начато сразу же после его выявления.
2. Оптимальное, длительное (курсовое) и непрерывное лечение от 9 до 12 месяцев (до полного уничтожения M. Tuberculosis). Существует и шестимесячная программа лечения (от 6 месяцев в случае обычного (чувствительного) туберкулеза до 2-х лет в случае лекарственной устойчивости).
Первый этап - интенсивное лечение 2-4 мес.
Второй этап - закрепление достигнутых результатов - 4-8 мес.
3. Правильный выбор препаратов, рациональных комбинаций и эффективных режимов антибактериальной терапии. Достигается рациональной комбинацией 2–3 препаратов для впервые выявленного туберкулеза и 4 – 5 препаратов, в случае рецидивирующих форм туберкулеза. Комбинации необходимы для потенцирования туберкулостатического действия.
4. Выбор оптимальной суточной дозы, которую можно вводить в один прием (изониазид, рифампицин, этамбутол, канамицин) или в связи с токсичностью, разделить на 2-3 раза в сутки (этионамид, циклосерин). Не следует лечиться неполным набором препаратов, преждевременно прекращать или временно прерывать начатый курс лечения или принимать таблетки нерегулярно.
5. Преемственность в лечении в связи с его длительностью. В системе диспансер (период выявления) – стационар (интенсивная фаза лечения) – амбулаторное лечение (с наблюдением в диспансере) – санаторий. Важным звеном является образ жизни и характер питания больных. Лечение должно быть контролируемым, под наблюдением медицинского работника.
6. Комплексное лечение. Основной метод лечения – химиотерапия, с применением патогенетического лечения, которое заключается в следующем:
А) витаминотерапия, анаболические гормоны для нормализации обменных нарушений и гиповитаминозов;
Б) противовоспалительная терапия: ГКС, НПВС и пр.
В) иммуномодулирующая терапия с целью активации иммунитета, стимуляции функции макрофагов (тактивин, тималин, рибомунил и др.);
Г) стимуляция процессов репарации (туберкулин, БЦЖ, лидаза, пирогенал и др.);
Д) терапия функциональных нарушенных организма (регуляция дыхания, сердечной деятельности, почек, печени и др.).
Исторически самым старым и весьма существенным условием лечения больного туберкулезом является рациональный гигиенический и диетический режим. Пациент должен находиться в нормальных жилищно-бытовых условиях, иметь рациональный, регулярный, сбалансированный режим питания и вести здоровый образ жизни.
(СЛАЙД). Противосифилитические средства
(СЛАЙД). Новые классы АБ 21 века
1. Полусинтетические гликопептиды (ОРИВАНТАЦИН)
2. Кетолиды (ТЕЛИТРОМИЦИН)
3. Стрептограмины (ХИНУПРИСТИН, ДАЛЬФОПРИСТИН)
4. Липопептиды (ДАПТОМИЦИН)
5. Цефалоспорины V поколения (BMS-247243, RWJ-54428).