БЛОКАТОРЫ РЕЦЕПТОРОВ НА ТРОМБОЦИТАХ




В настоящее время созданы антагонисты тромбоцитарных рецеп­торов:

• Рецепторов АДФ -тиклопидин, клопидогрел;

• Рецепторов ФАТ -кетотифен (также блокирует освобождение гистамина и его Н1 -рецепторы), препараты гинкго двулопастного (танакан, кадсуренон);

a• 2-адреноблокаторы;a-Адренорецепторов -

• Рецепторов серотонина -кетансерин;

• Гликопротеиновых рецепторов ПЬ/Ша - моноклональные антитела, циклические пептиды, вещества непептидной природы. ТИКЛОПИДИН (ТАГРЕН. ТИКЛИД) -производное тиенопиридина, известен в клинике с 1978г. Он является мощным ингибитором агрегации тромбоцитов, вызываемой АДФ, а также препятствует агрега­ции при действии малых концентраций коллагена, тромбина, серото­нина. адреналина и ФАТ. Ингибирует фосфолипазу С и уменьшает ос­вобождение ионов кальция; увеличивает в тромбоцитах уровень цАМФ, устраняя тормозящее действие АДФ на активность аденилатциклазы. Под влиянием тиклопидина нарушается связывание фибриногена с гликопротеиновыми рецепторами НЬ/Ша, так как снижается стимули­руемая АДФ экспрессия этих рецепторов.

Тиклопидин улучшает эластичность эритроцитов, уменьшает вяз­кость крови и содержание фибриногена, тормозит пролиферацию гладкомышечных клеток в интиме сосудов.

Антиагрегантный эффект тиклопидина возникает через 24-48часов после приема внутрь и достигает максимума спустя 3-5дней. Он сохраняется в тече­ние 3дней после прекращения терапии. Агрегация тромбоцитов, индуцирован­ная АДФ. возвращается к исходным значениям только через 4-8дней Вероят­но, антиагрегантное влияние оказывают нестабильные метаболиты тиклопиди­на, образующиеся в кишечнике. Метаболиты изменяют функцию тромбоцитов только в мезентериальных сосудах и воротной вене. Это воздействие необрати­мо и повторяется после каждого приема препарата, постепенно приводя к мак­симальному лечебному эффекту.

Биодоступность тиклопидина - 80-90%,связь с белками крови - 98%.пери­од полуэлиминации -около 13часов после приема в однократной дозе 250мг. При курсовом лечении период полуэлиминации удлиняется до 4-5дней. Тикло­пидин образует в печени 4метаболита, один из которых обладает фармаколо­гической активностью. 2/3дозы тиклопидина экскретируется с мочой, 1/3 -с желчью.

Тиклопидин эффективен для вторичной профилактики инфаркта ми­окарда и ишемического инсульта у пациентов с нестабильной стено­кардией и нарушениями мозгового кровообращения. При назначении тиклопидина таким больным летальность уменьшалась на 30-47%.Тик­лопидин применяют также при диабетической микроангиопатии и перемежающейся хромоте.

Тиклопидин оказывает нежелательное действие у 50-60%больных. Он вызывает диспепсию, желудочно-кишечные кровотечения, пептическую язву желудка, лейкопению (в первые 3-4месяца лечения не­обходимо проводить анализ крови каждые 2недели), повышает в кро­ви активность ферментов печеночного происхождения. Препарат сле­дует отменять за 10-14дней до операции, чтобы уменьшить опасность' кровотечения. При проведении экстренной операции удлиненное вре­мя кровотечения, связанное с приемом тиклопидина, можно нормали­зовать в течение 2часов с помощью внутривенной инъекции метил-преднизолона.

Тиклопидин противопоказан при индивидуальной непереносимос­ти, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, тяжелых заболеваниях печени и системы крови, кровотечениях, беременности, кормлении грудным молоком.

Другое производное тиенопиридина КЛОПИДОГРЕЛ (ПЛАВИКС) в 6раз сильнее тиклопидина подавляет активацию и агрегацию тромбоцитов, селективно и необратимо блокируя рецепторы АДФ. Уменьшает АДФ-зависимую экс­прессию гликопротеиновых рецепторов llb/llla, что нарушает связывание с ними фибриногена.

Торможение агрегации начинается через 2часа после приема внутрь клопидогрела в дозе 400мг, максимальное действие развивается через 4-7дней курсовой терапии в дозах 50-100мг/сутки. Агрегация не восстанавливается в течение всего периода циркуляции тромбоцитов (7-10дней). Клопидогрел пре­пятствует образованию атеросклеротических бляшек.

Клопидогрел обладает высокой биодоступностью. Является пролекарством, в печени преобразуется в активный метаболит. Период полуэлиминации - 8ча­сов. Выводится с мочой и желчью.

Клопидогрел назначают внутрь для профилактики инфаркта миокарда, ише­мического инсульта, тромбоза периферических артерий у больных атероскле­розом. Терапия в течение одного года позволяет предотвращать 2,4%ишемических осложнений. Побочное действие -диспепсия, кровотечения, лейкопе­ния, кожные высыпания. Противопоказания к применению такие же, как у тикло­пидина.

ТАНАКАН -стандартизированный экстракт листьев реликтового растения гинкго двулопастный, содержит флавоноиды -гинкголиды.

Уменьшает агрегацию тромбоцитов, блокируя рецепторы для ФАТ. Тормо­зит метаболизм арахидоновой кислоты. Стимулирует в эндотелии артерий об­разование сосудорасширяющего фактора -окиси азота (NO). Как ингибитор фосфодиэстеразы вызывает накопление цГМФ. Улучшает эластичность эритро­цитов. Устраняет артериальный вазоспазм. при этом повышает тонус капилля­ров и вен, нормализует увеличенную проницаемость капилляров, гематоэнцефалического и гематоофтальмического барьеров.

Танакан расширяет сосуды головного мозга и предотвращает тромбообразование. Это уменьшает гипоксию и отек нейронов, воспалительную реакцию нейроглии, активирует утилизацию глюкозы, потребление кислорода и синтез АТФ.

Оказывает нейропротективное действие, блокируя NMDA-рецепторы воз­буждающих аминокислот. Является антиоксидантом, антидепрессантом и ноот-ропным средством (повышает освобождение норадреналина, дофамина и серо-тонина, количество М-холинорецепторов).

Танакан назначают при артериитах, болезни Рейно, ослаблении внимания и памяти у пожилых людей, нарушении слуха, зрения и головокружении, связан­ных с расстройствами кровообращения.

У 1%больных танакан вызывает нежелательные реакции -головную боль, кожные высыпания, диспепсию. Его не назначают при индивидуальной непере­носимости.

АБЦИКСИМАБ (РеоПро) -химерные антитела, состоящие из Ра^-фрагмен-тов мышиных антител против гликопротеина llb/llla в комплексе с константным участком иммуноглобулина человека с7ЕЗ. Содержит последовательность ами­нокислот Арг-Гли-Асп, которая необратимо блокирует рецепторы llb/llla на тром­боцитах (80%через 2часа после вливания в вену в большой дозе). Нарушает связывание с рецепторами активаторов адгезии и агрегации -витронектина, фибронектина, фактора Виллебранда и фибриногена. Антиагрегантное действие сохраняется в течение 48часов. Абциксимаб депонирован в связи с тромбоци­тами.

Абциксимаб вводят непрерывно в вену при остром инфаркте миокарда (в первые 12часов), постинфарктной стенокардии, нестабильной стенокардии, для предупреждения реокклюзии оперированного сосуда после коронарной ангиопластики. У кардиохирургических больных этот препарат снижал частоту по­вторного инфаркта миокарда на 35%.необходимость повторной операции и ле­тальность на 45%.Для безопасной терапии определяют активированное частич­ное тромбопластиновое время, гематокрит, уровень гемоглобина и тромбоцитов.

Побочные эффекты абциксимаба ~ кровотечение, брадикардия, атриовент-рикулярная блокада, артериальная гипотензия, тошнота, рвота, плевральный вы­пот, пневмония, периферические отеки, анемия, лейкоцитоз, тромбоцитопения. аллергические реакции (до анафилактического шока). Абциксимаб противопо­казан при гиперчувствительности, кровотечении, нарушении мозгового крово­обращения (в том числе в анамнезе), артериальной гипертензии, геморрагичес­ком диатезе, васкулите, тромбоцитопении, обширной хирургической операции и травме в предшествующие 1,5месяца. Не рекомендуется применение в пери­од беременности, грудного вскармливания, не назначают детям. Антикоагулян­ты непрямого действия отменяют за 7дней до предполагаемой инфузии абцик­симаба.

Рецепторы llb/llla тромбоцитов обратимо блокируют непептидные вещества для введения в вену -ламифибан, тирофибан и интегрилин (эптифибатид). Эти антиагреганты обладают быстрым антитромбоцитарным эффектом, коротким периодом полуэлиминации и низкой иммуногенностью. Они эффективнее гепа-рина предупреждают ишемические осложнения у больных инфарктом миокарда без зубцаQи нестабильной стенокардией.

Созданы антагонисты рецепторов llb/llla для приема внутрь -ксемилофибан. лефрадафибан, орбофибан, сибрафибан и фрадафибан.

БЛОКАТОРЫСИНТЕЗА ТРОМБОКСАНА А2

КИСЛОТА АЦЕТИЛСАЛИЦИЛОВАЯ (АСПИРИН) -наиболее попу­лярный антиагрегант. В дозах 30-50мг в сутки ацетилирует и необра­тимо ингибирует ЦОГ-1 тромбоцитов, при этом последовательно на­рушается синтез циклических эндопероксидов и тромбоксана А^ (см. схему в лекции 28).Для ингибирования ЦОГ в эндотелии сосудов не­обходимы большие дозы вследствие низкой чувствительности фермен­та. Кроме того, активность ЦОГ в эндотелии снижается обратимо, в течение 24часов.

В итоге при действии кислоты ацетилсалициловой уменьшается ко­личество мощного стимулятора агрегации -тромбоксана А2, и остает­ся неизмененным уровень ингибитора агрегации -простациклина. После однократного приема исходное содержание тромбоксана А2 вос станавливается через 7-10дней, когда в кровь поступают новые тром­боциты из костного мозга.

Кислота ацетилсалициловая обладает также свойствами антикоа­гулянта. Она уменьшает в крови концентрацию зависимых от витами­на К факторов свертывания - II(протромбин). VII(проконвертин, аутопротромбин I), IX(аутопротромбин II)и Х (аутопротромбинIII. фактор Стюарта-Прауэра), повышает фибринолитическую активность плазмы.

Кислота ацетилсалициловая подвергается значительному пресистемному гидролизу в кишечнике и печени с образованием кислоты салициловой. После­дняя слабо игибирует ЦОГ, но имеет более продолжительный период полуэли­минации (2-3часа), чем кислота ацетилсалициловая (15-20минут). Кислота аце­тилсалициловая, создавая в крови воротной вены высокую концентрацию, зна­чительно тормозит агрегацию тромбоцитов в этом отделе кровообращения. В крови кислота ацетилсалициловая связана с белками (90-95%).Кислота сали­циловая и ее конъюгаты экскретируются почками, при почечной недостаточнос­ти салицилаты кумулируют.

Кислоту ацетилсалициловую назначают с лечебной (160-325мг/сут) и профилактической (30-100мг/сут) целями при различных формах ишемической болезни сердца (острый инфаркт миокарда, нестабиль­ная и стабильная стенокардия, состояние после аортокоронарного шунтирования), ишемическом инсульте, облитерирующем атероскле­розе нижних конечностей, пациентам с протезами клапанов сердца. Поиoctdom инсЬаокте миокарда терапия, начатая в первые 4часа пос ле ангинозного приступа, уменьшала летальность на 25%;при неста­бильной стенокардии риск инфаркта миокарда снижался на 53-71%. Первичная профилактика летальности от сердечно-сосудистых забо­леваний оказалась успешной у мужчин старше 50лет в случае некон­тролируемых факторов риска инфаркта миокарда (атеросклероз, ку­рение, повышенная эмоциональная возбудимость). У детей кислоту ацетилсалициловую применяют при диссеминированном внутрисосудистом свертывании крови совместно с гепарином. Для кардиологи­ческой практики выпускают препарат АСПИРИН КАРДИО (таблетки, содержащие 100или 300мг кислоты ацетилсалициловой).

Самыми частыми побочными эффектами являются желудочно-кишечные расстройства, связанные с раздражающим влиянием на сли­зистую оболочку пищеварительного тракта. Серьезные кровотечения и геморрагический инсульт при применении кислоты ацетилсалици­ловой в малых дозах встречаются довольно редко, если не считать случаев, когда ее назначали больным с недиагностированной язвен­ной болезнью или в комбинации с другими антитромботическими сред­ствами. Кислота ацетилсалициловая может вызывать тромбоцитопению, лейкопению, гемолиз, апластическую или макроцитарную ане­мию, бронхиальную астму, анафилаксию, обратимое поражение пече­ни, гиперкальциемию, обострение подагры, учащение приступов вазоспастической вариантной стенокардии.

Часть больных нестабильной стенокардией резистентна к антиагрегантному влиянию кислоты ацетилсалициловой. Это обусловлено син­тезом тромбоксана А2 в моноцитах при участии ЦОГ-2. Моноциты ин­фильтрируют пораженную атеросклерозом сосудистую стенку и мало реагируют на кислоту ацетилсалициловую.

Кислота ацетилсалициловая противопоказана при индивидуальной непереносимости, гемофилии, указаниях в анамнезе на желудочно-кишечные кровотечения, пептическую язву или другие потенциальные источники желудочно-кишечного и урогенитального кровотечения, тя­желой почечной недостаточности, гипопротромбинемии, тромбоцито-пении. анемии, ангионевротическом отеке в анамнезе, тяжелых забо­леваниях печени, бронхиальной астме, полипах носа. беременности, кормлении грудным молоком.

По фармакологическим свойствам и применению кислоте ацетилсалицило­вой близок препарат группы индолалкановых кислот, ингибитор ЦОГ и тромбоксансинтетазы ИНДОБУФЕН (ИБУСТРИН). Этот препарат применяют внутрь, вво­дят в мышцы или вену.

ДАЗОКСИБЕН и ПИРМАГРЕЛ -производные имидазола, ингибиторы тром-боксансинтетазы. Нарушают позднюю стадию метаболизма арахидоновой кис­лоты -синтез тромбоксана А2 и не влияют на продукцию простациклина. Однако при действии ингибиторов тромбоксансинтетазы накапливаются предшествен­ники тромбоксана А2 - циклические эндопероксиды. стимулирующие агрегацию.

КЛОПИДОГРЕЛ и ПИКОТАМИД ингибируют тромбоксансинтетазу и блокируют рецепторы тромбоксана А2 и эндопероксидов.

СРЕДСТВА, ПОВЫШАЮЩИЕ СОДЕРЖАНИЕ АДЕНОЗИНА И цАМФ В ТРОМБОЦИТАХ

ДИПИРИДАМОЛ (КУРАНТИЛ. ПЕРСАНТИН) -производное пири­мидина, антиагрегант, вазодилататор и индуктор интерферона. Рас­ширяет коронарные артериолы, активирует микроциркуляцию в голов­ном мозге, сетчатке глаза, почечных клубочках. Препятствует дистро­фическим нарушениям в плаценте, улучшая плацентарный кровоток. Умеренно снижает системное АД.

Дипиридамол, ингибируя аденозиндезаминазу и фосфодиэстеразу, повышает в крови содержание эндогенных антиагрегантов -аде-нозина и цАМФ. тормозит захват аденозина эритроцитами и эндоте­лием, стимулирует высвобождение простациклина эндотелиальными клетками. Препарат в большей степени подавляет адгезию тромбоци­тов, чем их агрегацию.

aБиодоступность дипиридамола составляет 37-66%,связь с альбуминами и кислым1-гликопротеином - 91-99%.В печени преобразуется в неактивные глюкурониды, элиминируемые с желчью, 20%дозы участвует в энтерогепатической циркуляции. Период полуэлиминации в первой фазе - 40минут, во вто­рой фазе -около 10часов.

Дипиридамол назначают для профилактики окклюзии аортокоронарных шун­тов (в комбинации с кислотой ацетилсалициловой) и системной тромбоэмболии у больных с протезами клапанов сердца (в комбинации с антикоагулянтами не­прямого действия и кислотой ацетилсалициловой). Показан также при облитерирующем эндартериите, гломерулонефрите, синдроме диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, осложненной беременности (в Iтримес­тре).

Дипиридамол повышает фагоцитарную активность, пролиферацию и диф-ференцировку иммунокомпетентных клеток, стимулирует синтез интерферона. При приеме внутрь по 50мг 1раз в неделю вдвое снижает заболеваемость гриппом и ОРЗ в период эпидемии. При таком назначении хорошо переносится.

Побочное действие дипиридамола -тошнота, боль в животе, головная боль, тахикардия, синдром "коронарного обкрадывания", артериальная гипотензия, тромбоцитопения, кровотечение, кожная сыпь.

Дипиридамол противопоказан при индивидуальной непереносимости, ост­ром инфаркте миокарда, атеросклерозе коронарных артерий, артериальной гипотензии, тяжелом нарушении функции печени, геморрагическим диатезе, кор­млении грудным молоком, в II-JI1 триместрах беременности, детям до 12лет.

ПЕНТОКСИФИЛЛИН (АГАПУРИН. ПЕНТИЛИН, ТРЕНТАЛ, ХИНОТАЛ)-оксигенильное производное диметилксантина. структурный аналог теобромина. Подобно другим ксантинам ингибирует фосфодиэстеразу и задерживает инактивацию цАМФ. Накопление цАМФ сопровож­дается расширением сосудов, умеренным усилением сердечных сокращений, повышением диуреза, снижением агрегации тромбоцитов и эритроцитов. Пентоксифиллин стимулирует освобождение простациклина из эндотелиальных клеток, уменьшает содержание фибрино­гена и увеличивает количество тканевого активатора плазминогена.

Наиболее важный эффект пентоксифиллина -улучшение эластич­ности эритроцитов. Как известно, эритроциты деформируются для про­хождения по капиллярам, так как диаметр эритроцитов равен 7мкм, капилляров - 5мкм и меньше.

Под влиянием пентоксифиллина в эритроцитах активируется гликолиз, что увеличивает содержание продуктов, повышающих эластич­ность. Такими веществами являются:

• Дифосфоглицерат (снижает сродство компонента цитоскелета эрит­роцитов спектрина к сократительному белку актину);

• АТФ (связывает гемоглобин).

Пентоксифиллин, предотвращая потерю эритроцитами ионов ка­лия, придает устойчивость к гемолизу. При терапии пентоксифиллином улучшение реологических свойств крови наступает через 2-4не­дели.

Пентоксифиллин хорошо всасывается из кишечника. Максималь­ная концентрация в крови появляется через 2-3часа. В печени обра­зуются 7метаболитов пентоксифиллина. из которых 2обладают анти-агрегантным влиянием. Метаболиты экскретируются с мочой. Период полуэлиминации составляет 1час.

Пентоксифиллин назначают при болезни Рейно, расстройствах моз­гового и коронарного кровообращения, сосудистых нарушениях в сет­чатке глаза и органе слуха, трофических осложнениях. Препарат вво­дят в артерию, вену, мышцы, принимают внутрь.

Эффективность пентоксифиллина оценивают по динамике болево­го синдрома, окраске и температуре кожных покровов, пульсации со­судов. При необходимости изучают уровень фибриногена крови, вре­мя вторичного лизиса тромба, тромбоэластограмму.

Побочные эффекты пентоксифиллина при приеме внутрь -сниже­ние аппетита, тошнота, диарея, головокружение, покраснение лица, сердцебиение, тахикардия, сонливость или бессонница, кожные ал­лергические реакции. При быстром вливании в артерию и вену возни­кает гипотензия. В больших дозах Пентоксифиллин может вызывать кровотечения, усиливать декомпенсацию сердца.

Пентоксифиллин противопоказан при кровотечениях, кровоизлия­нии в мозг и сетчатку глаза, остром инфаркте миокарда, нестабиль­ной стенокардии, атеросклерозе сосудов головного мозга и сердца, тяжелой сердечной недостаточности, индивидуальной непереносимо­сти, беременности, вскармливании грудным молоком. Внутривенные инъекции пентоксифиллина не рекомендуются при аритмии.

 



Поделиться:




Поиск по сайту

©2015-2024 poisk-ru.ru
Все права принадлежать их авторам. Данный сайт не претендует на авторства, а предоставляет бесплатное использование.
Дата создания страницы: 2022-11-27 Нарушение авторских прав и Нарушение персональных данных


Поиск по сайту: