Классификация и основные представители нитратов и нитратоподобных средств




Группа Препараты
Препараты нитроглицерина Короткого действия Нитроглицерин
Длительного действия Сустак, сустонит, тринитронг, нитронг, нитродерм
Препараты изосорбида динитрата Короткого действия Нитросорбид, изо мак, изодинит
Длительного действия Кардикет, кардикс, изо мак ретард
Препараты изосорбида мононитрата Короткого действия Моно мак, моночинкве
Длительного действия Моно мак депо, моночинкве ретард
Нитратоподобные препараты Молсидомин, натрия нитропруссид, амилнитрит

Артериальная гипотензия. Существенное клиническое значение имеет снижение АД более чем на 10-15 мм рт. ст. от исходного уровня. Гипотензия объясняется выраженными вазодилатирующими свойствами нитратов. При значительном снижении АД возможно ухудшение кровоснабжения внутренних органов, включая сердце. Для предупреждения значительной гипотензии рекомендуется принимать нитроглицерин в положении лежа или сидя с приподнятыми ногами. Прием нитроглицерина в положении стоя может не только способствовать обморочному состоянию, но и ослаблению антиангинального действия, так как резкое уменьшение притока крови к сердцу приводит к ухудшению коронарного кровотока. В подобных случаях возможно развитие синдрома «обкрадывания» — усиление ишемии миокарда, особенно у больных с распространенным стенозирующим атеросклерозом коронарных сосудов.

Особенно резкое снижение АД способен вызывать нитропруссид натрия, который применяется внутривенно капельно при гипертонических кризах, отеке легких, расслаивающей аневризме аорты, преэклампсии и эклампсии, а также для управляемой гипотензии во время хирургических операций.

Рассматриваемый побочный эффект обусловливает такие противопоказания к приему нитроглицерина и других нитратов, как артериальная гипотензия при уровне систолического давления менее 90 мм рт. ст., диастолического — менее 60 мм рт. ст.; коллапс, шок (в том числе кардиогенный, когда нитроглицерин может применяться лишь в случаях с достаточно высоким левожелудочковым пресистолическим давлением, которое обеспечивается препаратами с положительным инотропным действием или внутриаортальной контрпульсацией).

Способность нитратов снижать АД усиливается в случаях сочетания их с другими сосудорасширяющими средствами, наркотическими анальгетиками, а также со спиртными напитками. Отдельно следует отметить несовместимость нитратов с силденафилом (виагрой). Этот препарат тоже действует через оксид азота, и возможно потенцирование сосудорасширяющего эффекта с развитием глубокой гипотензии и даже смертельного исхода. В США сердечно-сосудистые осложнения с летальным исходом зарегистрированы у 68% пациентов, которые принимали виагру в сочетании с нитратами. Целесообразно предупреждать пациентов о недопустимости употребления спиртных напитков и приема виагры на фоне лечения нитратами.

Ортостатический коллапс. Чаще этот побочный эффект вызывает нитроглицерин. Механизм ортостатического коллапса связан с уменьшением венозного возврата крови к сердцу, что ограничивает кровоснабжение головного мозга при переходе в вертикальное положение. Поэтому, приняв препарат лежа или сидя, пациент не должен быстро вставать.

Тахикардия является типичным побочным эффектом нитратов и имеет барорефлекторный механизм, который заключается в снижении парасимпатического контроля частоты сердечных сокращений в ответ на расслабление сосудистой стенки. Тахикардия бывает особенно выражена при монотерапии нитратами. В случаях их комбинации с препаратами, вызывающими брадикардию: β-адреноблокаторами, блокаторами кальциевых каналов из групп фенилалкиламинов (верапамил) и дигидропиридинов (никардипин, амлодипин и др., но не нифедипин) — этот побочный эффект нивелируется. Нифедипин, как и нитраты, нередко вызывает рефлекторную тахикардию.

Решать вопрос об использовании нитратов у больных с исходно повышенной частотой сердечных сокращений нужно с осторожностью.

Брадикардия — редкий побочный эффект, иногда возникающий при внутривенном введении нитроглицерина на фоне выраженного снижения АД. Ее причина состоит в повышении тонуса блуждающего нерва. Для коррекции может быть использован атропин.

Головная боль — часто встречающийся побочный эффект нитратов. Она может длиться от 15-20 минут до нескольких часов, иметь пульсирующий характер, сопровождаться головокружением, особенно у больных с выраженным церебральным атеросклерозом. Головная боль связана с неблагоприятным влиянием нитратов на церебральную гемодинамику — шунтированием крови из общей сонной артерии через систему артерио-венозных анастомозов и вены-эмиссарии в вены полости черепа. Результатом этого является снижение мозгового кровотока, гипоксия мозга, повышение внутричерепного давления, растяжение стенок внутричерепных вен, которое является источником болевых ощущений.

Об этом побочном эффекте следует предупреждать пациентов. Головная боль обычно возникает после первых приемов нитратов, особенно препаратов длительного действия. При повторных приемах она выражена слабее или отсутствует. Для ее коррекции можно по предложению Б. Е. Вотчала совместно с нитратами применять препараты, содержащие ментол (удобен, в частности, валидол). Другим подходом является назначение ненаркотических анальгетиков — ацетилсалициловой кислоты, парацетамола.

Противопоказания, связанные с рассматриваемым побочным эффектом,— острое нарушение мозгового кровообращения и внутричерепная гипертензия.

В связи с более выраженным расширением сосудов бассейна наружной сонной артерии нитраты могут вызывать такой нежелательный эффект, как чувство жара и гиперемия лица.

Повышение внутриглазного давления является непостоянным побочным эффектом нитратов, имеет индивидуальный характер. В связи с этим относительным противопоказанием можно считать глаукому.

Иногда нитраты вызывают изжогу, механизм которой объясняется расслаблением сфинктера пищевода и забросом кислого содержимого желудка в пищевод. В подобных случаях, при плохой переносимости, можно рекомендовать прием антацидных препаратов.

Особого обсуждения заслуживает такой побочный эффект нитратов, как развитие толерантности, которая чаще всего формируется при непрерывном приеме и заключается в снижении антиангинального эффекта. Толерантность возникает тем быстрее, чем выше дозы препаратов. Механизм ее развития может быть связан с истощением фонда SH-групп, участвующих в образовании NO из органических нитратов. Кроме того, нельзя исключить роль повышения активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) и увеличения объема циркулирующей крови в ответ на снижение общего периферического сопротивления сосудов и ухудшение почечного кровотока.

Для преодоления толерантности можно рекомендовать такой режим применения нитратов, при котором в течение суток имеются промежутки, свободные от их действия («прерывистые» схемы назначения). Например, с учетом хронофармакологических особенностей нитросорбид целесообразно принимать 2 раза в день в определенное время (в 8 и в 13 часов), чтобы за ночь чувствительность к препарату восстанавливалась. Кроме того, при значительном снижении эффективности нитратов их можно отменить на срок до 1 месяца, переведя пациента на β-адреноблокаторы или на блокаторы кальциевых каналов (кроме нифедипина). Имеются рекомендации для восстановления запаса сульфгидрильных групп назначать содержащие их вещества — унитиол, ацетилцистеин, метионин.

Повышенную активность РААС можно нормализовать применением ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, для уменьшения объема циркулирующей крови показаны мочегонные средства. Однако здесь есть риск усиления гипотензивного действия нитратов, поэтому использовать такие сочетания нужно с осторожностью, под контролем АД. Они обычно имеют смысл при сочетании ишемической болезни сердца с артериальной гипертензией.

Если у пациента, принимающего нитроглицерин под язык, ангинозный приступ купируется еще до полного рассасывания таблетки, но возникает значительное снижение АД, сильная головная боль, головокружение или другие проявления побочного действия, можно рекомендовать после прекращения загрудинных болей проглотить оставшуюся часть таблетки. Всосавшись в кишечнике и поступив оттуда в печень, нитроглицерин быстро разрушится, что уменьшит нежелательные эффекты препарата. Эта простая мера позволяет также замедлить развитие толерантности к нитратам.

Имеются данные о том, что к буккальным формам нитроглицерина толерантность формируется редко.

От толерантности необходимо отличать те случаи, когда эффект нитратов отсутствует из-за неправильного хранения или применения препаратов. Особенно это относится к нитроглицерину, который быстро разрушается на свету, окисляется на воздухе. Поэтому таблетки нитроглицерина нужно хранить обязательно в темном месте и герметично закрытыми. Лучше защищены от разрушения препараты нитроглицерина, выпускаемые в аэрозолях. А при использовании капсул с нитроглицерином их необходимо раздавливать зубами, о чем нужно предупреждать пациентов, впервые принимающих данную лекарственную форму.

Развитие зависимости коронарных сосудов от действия нитратов (феномен «рикошета» или «отмены») является еще одним важным побочным эффектом. Он проявляется обострением течения ишемической болезни сердца после прекращения приема препарата (например, при лечении сустаком — уже через 6-7 часов). Поэтому при отмене нитратов дозу следует снижать постепенно. По неясной причине рассматриваемый феномен не развивается только в случае использования изосорбида мононитрата с замедленным высвобождением.

К числу довольно нечастых видов побочного действия нитратов относятся диспептические явления (тошнота, диарея).

Аллергические реакции на нитраты встречаются сравнительно редко, проявляются преимущественно в виде кожной сыпи. Для их профилактики необходимо учитывать аллергологический анамнез. От аллергических реакций необходимо отличать раздражение кожи, которое иногда возможно при использовании нитроглицерина в форме мази.

Кроме того, нитраты способны вызывать метгемоглобинемию, однако этот эффект наблюдается в основном при использовании высоких доз. У пациентов со стенокардией в сочетании с анемией снижение кислородной емкости крови может провоцировать усугубление ишемии миокарда. Более характерна метгемоглобинемия для действия нитритов, в частности амилнитрита, который не имеет значения как антиангинальное средство и в основном применяется при отравлении цианидами. Амилнитрит вызывает и более выраженную гипотензию.

Нитропруссид натрия, кроме уже рассмотренной выраженной способности вызывать резкое снижение АД и тахикардию, может вызывать боли за грудиной, тошноту, рвоту, беспокойство, а также накопление цианидов, нарушающих тканевое дыхание и вызывающих смертельно опасную гипоксию. В последнем случае требуется применять метгемоглобинобразователи — метиленовый синий, хромосмон, уже упомянутый амилнитрит (что менее желательно ввиду усиления гипотензивного действия). Метгемоглобин связывает цианиды. Вместе с метгемоглобинобразующими препаратами необходимо вводить тиосульфат натрия, который переводит цианиды в менее токсичные тиоцианаты. Однако накопление в организме значительных количеств тиоцианатов, возможное при использовании нитропруссида натрия, тоже опасно в связи с развитием метаболического ацидоза, слабости, дизартрии, спазмов мышц и судорог, психотической симптоматики, а также гипотиреоза (тиоцианаты нарушают поглощение йода щитовидной железой).

Что касается нежелательных эффектов молсидомина, то они близки к таковым органических нитратов, но встречаются реже и представлены в основном головными болями, ортостатической гипотензией, покраснением лица, иногда — диспептическими явлениями. Следует учитывать противопоказания к назначению молсидомина: кардиогенный шок, артериальная гипотензия, глаукома, кормление грудью.

По вопросу о возможности применения рассматриваемых препаратов при беременности необходимо отметить, что оно допустимо лишь при наличии строгих показаний и под наблюдением врача. Нитропруссид натрия, как свидетельствуют результаты экспериментов на овцах, способен вызывать внутриутробную гибель плода, поэтому не должен назначаться беременным. С учетом способности нитратов проникать в молоко и вызывать у ребенка нарушения гемодинамики и метгемоглобинемию, грудное вскармливание на период лечения нитратами следует прекратить.

Таким образом, в связи с высокой актуальностью нитратов — широко применяемой группы антиангинальных средств — знание их побочных эффектов, тщательный учет противопоказаний и опасных лекарственных взаимодействий необходимо как врачам, так и фармацевтическим работникам.

Противопоказания

Абсолютные Относительные
Аллергия на нитраты, ↑ чувствительность к нитратам, гипотензия, шок, ОИМ с ↓ КДДЛЖ, левожелудочко- вая недостаточность (↓ КДДЛЖ), тампонада сердца, гиповолемия (100/60 мм рт ст). Склонность к ортостатическим реакциям, гипотензия, ↑ внутричерепное давление, геморрагический инсульт, выраженная закрытоугольная глаукома.
↓ Потребности в кислороде миокарда ↑ Доставки кислорода к миокарду
Расширение вен (в основном) большого круга кровообращения → ↓ ВД (преднагрузка) → ↓ РС → ↓ Qо2 Расширение артерий большого круга кровообращения → ↓ АД (постнагрузка) → ↓ РС → ↓ Qо2 ↓ Пред- и постнагрузки → ↓ Экстраваскулярной компрессии → расширение крупных коронарных сосудов ↓ Центральные звенья коронаросуживающих рефлексов → Расширение крупных коронарных артерий → ↑ коллатерального коронарного кровообращения (ККК)
Применение:      
при всех формах стенокардии.      
       
           

Побочные эффекты

Головная боль – следствие расширения церебральных сосудов и растяжения окружающих тканей. В первые дни приема нитрата. Позже к этому эффекту развивается толерантность.
Головокружение – следствие гипотензии более, чем на 10-15 мм рт. ст. от исходного уровня. При в/в введении развивается у 18% больных и зависит от скорости инфузии.
Ортостатический коллапс – головокружение с обмороком. Не применять стоя сублингвально (таб., аэроз.). Высокий риск при приеме с алкоголем, диуретиками, при высокой температуре воздуха.
Брадикардия – результат активации n.Vagus. При в/в введении у 4% больных. При ОИМ нитроглицерин противопоказан!, т.к. вызывает ↓ АД и ↓ ЧСС.
Тахикардия – результат рефлекторного ↑ СНС (нитраты в неодинаковой степени) более, чем на 10-12уд/мин по сравнению с исходом. При в/в введении у 1% больных.
Метгемоглобинемия – редко, при частом и длительном приеме пролонгированных нитратов и при в/в введении в высоких дозах и длительной инфузии.
Обострение глаукомы результат расширения сосудов глаза.
Взрывоопасность результат испарения спирта из нитроглицерина.
Местное жжение результат местного раздражающего действия: жжение под языком при рассасывании таблеток нитроглицерина.
Онемение слизистой оболочки рта результат местного раздражающего действия на слизистую оболочки рта (аэрозоли).
Контактный дерматит результат местного раздражающего действия на кожу (ТТС, мази).
Замедление скорости реакции результат действия на ЦНС (учитывать при вождении автомобиля).
Синдром отмены – после курсового лечения и внезапного прекращения введения нитроглицерина (↑ РААС: ↑ ОПС, ↑ ЧСС, ↑ АД).
Толерантность – результат истощения S-Н групп цистеина, ↓ активности ГЦ, цГМФ, и NO в тканях (нитраты в течение 2-х месяцев вызывают снижение эффекта у 66,6% больных и укорочение действия у 100% больных. Чаще развивается при приеме пролонгированных форм, в т.ч. мазей, пластырей и ТТС. Чем больше доза, тем больше вероятность развития толерантности.

 

Профилактика толерантности Помощь при развитии толерантности
- Прерывистый прием (через 10 – 12 час): перед физической нагрузкой (тринитролонг, нитросорбит), не применять ночью. - Ассиметричное назначение (интервальная терапия): утром и вечером, утром и днем, утром или вечером при дневных или ночных приступах. - Чередовать (но не комбинировать) нитраты с ЛВ другого механизма действия: АПФ-блок., Са++-блок., β-блок., ментолом. - Использовать ЛВ, действующие не менее 4-12 час, т.к. чем чаще приемы, тем быстрее толерантность и чем больше доза, тем быстрее толерантность. - Увеличение дозы дает временный эффект. - Отменить нитрат на 3 – 5 дней. - Назначить донаторы S-Н групп: ацетилцистеин, метионин, каптоприл, периндоприл (потенцируют действие нитратов), гидралазин (подавляет метаболизм ЭРФ).

 



Поделиться:




Поиск по сайту

©2015-2024 poisk-ru.ru
Все права принадлежать их авторам. Данный сайт не претендует на авторства, а предоставляет бесплатное использование.
Дата создания страницы: 2017-08-27 Нарушение авторских прав и Нарушение персональных данных


Поиск по сайту: