ПРЕПАРАТЫБАКТЕРИОФАГОВ: КРАТКИЙ ОБЗОР СОВРЕМЕННОГО СОСТОЯНИЯ И ПЕРСПЕКТИВ РАЗВИТИЯ
И.В. Красильников, К.А. Лыско, Е.В. Отрашевская, А.К. Лобастова
Федеральное Государственное Унитарное Предприятие «Научно-производственное объединение по медицинским иммунобиологическим препаратам «Микроген» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации, г. Москва
E-mail:k.a.lysko@microgen.ru
BACTERIOPHAGE BASED PREPARATION: EXECUTIVE OVERWIEW OF CURRENT STATE AND FUTURE DEVELOPMENT
Igor V. Krasilnikov, Ksenia A. Lysko, Elena V. Otrashevskaya, Alla K. Lobastova
Federal State Unitary Company ”Microgen Scientific Industrial Company for Immunobiological Medicines” of the Ministry of Health and Social Development of The Russian Federation
В обзорной статье приведены основные черты, характеризующие современное состояние производства и применения лечебно-профилактических препаратов бактериофагов. Обозначены пути развития данной группы препаратов. Представлен перечень выпускаемых препаратов бактериофагов, очерчена область применения, приведены конкретные примеры использования препаратов в клинической практике и в комплексе противоэпидемических мероприятий. Также сформулированы основные преимущества препаратов бактериофагов в сравнении с препаратами антибиотиков.
Ключевые слова: антибактериальные препараты, антибиотики, антибиотикорезистентность, бактериофаги, бактериальные инфекции, фаготерапия.
In the present review the main features characterizing a current state of medicoprophylactic bacteriophage manufacturing and application are described. The development trends of preparations are outlined. The article introduces the list of bacteriophage based products, the main fields of their application and the actual examples of phage usage in clinical practice and in antiepidemic actions in general. The basic advantages of phages compared to antibiotics are also given.
Key words: antibacterial preparations, antibiotics, multi drug resistant strains, bacteriophages, bacterial infections, phagetherapy.
Многолетнее применение антибиотиков для лечения различных заболеваний привело к возникновению множественной лекарственной устойчивости бактериальных штаммов. В конце 2009 года в Стокгольме состоялась конференция «Инновационные задачи в области эффективности антибактериальных препаратов». На данном мероприятии специалистами было озвучено, что в странах ЕС от инфекций, вызванных бактериями, имеющими множественную лекарственную устойчивость, умирает более 25 000 пациентов в год. Разработка нового препарата антибиотика, его клинические испытания и регистрация занимают многие годы и обходятся в сотни миллионов долларов США. Применение антибиотиков в клинической практике, помимо общеизвестных побочных эффектов, влечет за собой, опять же, возникновение форм бактерий, устойчивых к вновь синтезированным препаратам. В ноябре 2009 года в Москве в рамках круглого стола «Эра антибиотиков заканчивается: альтернативные возможности в антибактериальной терапии» представителем объединенной рабочей группы Европейского центра по контролю и профилактике заболеваний (European Centre for Disease Prevention and Control, ECDC) и Европейского агентства по оценке лекарственных средств (European Agency for the Evaluation of Medicinal Products, EMEA) был особо отмечен тот факт, что в период с 70-х по 90-е годы прошлого века не было открыто ни одного нового класса антибиотиков. Лишь в 2000-х годах появились препараты класса циклических липопептидов и оксазолидинонов. Как следствие, количество новых препаратов антибиотиков также неуклонно сокращается. Так, в США за период с 1991 по 1995 гг. Управлением по контролю за продуктами и лекарствами Соединенных Штатов (US Food and Drug Administration, FDA) было одобрено 26 препаратов, в то время как с 2000 по 2003 гг. всего 3 [24]. Экономический ущерб, наносимый возникновением антибиотикорезистентных форм бактерий, исчисляется десятками и сотнями миллионов долларов. Например, в странах ЕС он составляет как минимум 1,5 млрд. евро в год [30]. В сложившейся ситуации достойную альтернативу антибиотикам в терапии множества заболеваний бактериального происхождения способны составить бактериофаги (фаги), открытые почти столетие назад.
Бактериофаги представляют собой вирусы, избирательно поражающие бактериальные клетки. Антибактериальный эффект препаратов бактериофагов обусловлен внедрением генома фага в бактериальную клетку с последующим его размножением и лизисом инфицированной клетки. Вышедшие во внешнюю среду в результате лизиса бактериофаги повторно инфицируют и лизируют другие бактериальные клетки, действуя до полного уничтожения патогенных бактерий в очаге воспаления.
Бактериофаги широко применялись для лечения различных заболеваний с 20-х годов ХХ века как в СССР, так и в зарубежных странах. Однако с 40-50-ых годов производство и применение фагов на Западе прекратилось. Препараты бактериофагов на сегодняшний день производятся лишь в России, Грузии и Польше. Последние данные свидетельствуют о возобновлении интереса к фаготерапии, вследствие чего предпринимаются некоторые усилия, направленные на возрождение практики использования препаратов бактериофагов. К примеру, в 2006 г. Управление по контролю за продуктами и лекарствами Соединенных Штатов разрешило использование бактериофагов Listeria monocytogenes в качестве антибактериального компонента в сырах, а в 2007 г. – во всех готовых к употреблению продуктах. Препарат выпускается компанией Intralytix Inc. (США) и представляет собой смесь из шести фагов, активных в отношении Listeria monocytogenes. По инициативе этой же компании в 2008 году была завершена фаза I клинических испытаний препарата бактериофагов, содержащего восемь фагов, специфически лизирующих Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus и Escherichia coli. Показана безопасность препарата при лечении венозных язв. В 2007 году специалисты Novolytics Limited (Соединенное Королевство) начали работы по созданию интраназальных мази и капель для профилактики и лечения внутригоспитальных инфекций, вызываемых метициллин-резистентными Staphylococcus aureus (MRSA). Проведение клинических исследований данных препаратов планировалось в 2009 году, но на сегодняшний день более подробная информация отсутствует. В 2008 году была завершена фаза II клинических исследований поливалентного препарата бактериофагов BioРhage-PA (Biocontrol Limited, Соединенное Королевство/США), показавшая его эффективность и безопасность. Препарат предназначен для терапии хронических отитов, вызываемых антибиотикорезистентными штаммами Pseudomonas aeruginosa. В марте 2009 компания получила разрешение от Управления по контролю за продуктами и лекарствами Соединенных Штатов на проведение фазы III клинических исследований. [28, 29, 31, 32, 33, 22, 27, 21].
Исторически сложилось, что СССР занимал лидирующие позиции в области производства и применения лечебно-профилактических бактериофагов. Так, на филиалах ФГУП «НПО «Микроген» Минздравсоцразвития России в городах Уфа, Пермь и Нижний Новгород бактериофаги производятся с 40-х годов прошлого века. В России и странах СНГ препараты бактериофагов применяют для профилактики и лечения:
- инфекционных поражений желудочно-кишечного тракта (дизентерия, брюшной тиф, сальмонеллез, дисбактериоз и др.);
- гнойно-воспалительных заболеваний глаз, ушей, носа, ротовой полости, горла, легких (отит, ангина, фарингит, стоматит, пародонтит, конъюнктивит, гайморит, франтит, пневмония и пр.);
- хирургических инфекций (обработка послеоперационных и гноящихся ран, гнойные поражения кожи, перитонит и др.);
- ожоговых ран;
- урогенитальных инфекций (цистит, пиелонефрит, вульвит и пр.)
и других заболеваний (табл. 1).
Таблица 1