Лечебно-профилактические бактериофаги

*Смотрите полную инструкцию по медицинскому применению лекарственных препаратов

Традиционной формой выпуска бактериофагов является жидкий препарат (кроме таблетированных форм кишечных фагов), поэтому фаги используют для приема через рот, в виде клизм, аппликаций, орошений, введения в полости ран, вагины, матки, носа, а также путем введения в дренированные полости – брюшную, плевральную, мочевого пузыря, почечной лоханки.

Препараты бактериофагов используются в клинической практике наряду с антибиотиками. Интересен тот факт, что в некоторых случаях фаговые препараты превосходят другие антибактериальные препараты по активности в отношении антибиотикорезистентных возбудителей. Бактериофаги не вызывают побочных токсических и аллергических реакций и не имеют противопоказаний. Кроме того, они применяются при лечении ряда заболеваний беременных женщин в сочетании с другими лечебными препаратами [10, 13, 14, 15, 20, 2].

Использование препаратов бактериофагов стимулирует активизацию факторов специфического и неспецифического иммунитета [5, 19, 23]. Поэтому фаготерапия особенно эффективна при лечении хронических воспалительных заболеваний на фоне иммунодепрессивных состояний. Бактериофаги не препятствуют реализации лечебного действия других препаратов (антибиотики, пробиотики, синбиотики) и не чувствительны к их воздействию [7, 19, 1]. Показательны в своей эффективности результаты сочетания фаготерапии и антибиотикотерапии при ассоциированных инфекциях, вызванных полирезистентными штаммами Pseudomonas aeruginosa и Staphylococcus aureus (MRSA) [11], а также опыт одновременного применения фагов, озонированных растворов и сорбционных повязок в терапии гнойно-воспалительных заболеваний мягких тканей [9], что позволило почти вдвое по сравнению с традиционной терапией сократить сроки лечения.

Бактерии родов Klebsiellа, Echerichia, Proteus, Pseudomonas, Staphylococcus, Streptococcus относятся к разряду внутригоспитальных и являются причиной хирургических и кишечных инфекций, урогенитальной патологии, гнойно-септических и энтеральных заболеваний. Летальность при этих инфекциях достигает 30-60%. Вместе с тем лечение данных заболеваний затруднено высокой частотой (50-95%) антибиотикорезистентности, проявлением токсических и многочисленных аллергических реакций, а также осложнениями в виде явлений дисбактериоза [4, 7, 12, 16]. В то же время многолетняя клиническая практика применения препаратов бактериофагов при данных инфекционных заболеваниях свидетельствует об их эффективности в 77 – 93% случаев [18, 3, 8, 9, 11, 1, 17, 16]. К примеру, использование поливалентного пиобактериофага «Секстафаг» при лечении инфицированного панкреонекроза (Пермская государственная медицинская академия им. академика Е.А. Вагнера) позволило быстрее восстанавливать у больных основные параметры гомеостаза и функции органов и систем. Также значительно снизилось количество послеоперационных осложнений и летальных исходов: в группе больных, получавших стандартную терапию, летальность составила 100%, в то время как в группе, получавшей бактериофаг, – 16,6%.

По данным на 2009 год, приведенным в совместном докладе Детского фонда ООН (ЮНИСЕФ) и Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), от кишечных инфекций, вызывающих диарею, ежегодно умирает около 1,5 миллиона детей в возрасте до 5 лет. В августе 2009 года корпорацией Nestlé Nutrition (Швейцария) в Бангладеше были инициированы клинические исследования по изучению безопасности и эффективности применения бактериофага Escherichia coli в терапии кишечных инфекций детей в возрасте от 6 до 60 месяцев. [34, 25, 26]. Вследствие безвредности и ареактогенности препаратов бактериофагов возможно их применение в педиатрической практике, в т.ч. и у новорожденных детей [18, 3, 6]. Интересен опыт Нижегородской детской областной клинической больницы, где в период осложнения эпидемиологической ситуации наряду с обычными противоэпидемическими мероприятиями были использованы и бактериофаги - «Интести-бактериофаг» и бактериофаг Pseudomonas aeruginosa. Снижение заболеваемости внутибольничной инфекцией синегнойной этиологии в 11 раз показало высокую эффективность применения бактериофагов.

Препараты бактериофагов могут назначаться как для лечения дисбактериоза и расстройств пищеварительной системы, так и для предотвращения колонизации слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта условно-патогенными бактериями. Поликомпонентные препараты бактериофагов позволяют немедленно купировать первые признаки расстройства желудочно-кишечного тракта.

На сегодняшний день на предприятии намечен целый ряд приоритетных направлений разработки и производства лечебно-профилактических бактериофагов, которые коррелируют с вновь зарождающимися общемировыми тенденциями. Создаются и внедряются новые препараты: разработаны бактериофаги против серраций и энтеробакетрий, ведутся работы по созданию фагового препарата против Acinetobacter spp. и Helicobacter pylori.

Поскольку при приеме жидких препаратов через рот происходит частичная инактивация бактериофагов кислой средой желудка, целесообразно выпускать препараты бактериофагов в таблетках и суппозиториях. К примеру, неоднократное изучение применения бактериофагов в форме ректальных суппозиториев в клинической практике показало, что ректальный способ введения препарата обладает целым рядом преимуществ перед пероральным.

Ведутся разработки принципиально новых препаратов на основе бактериофагов и полимеров. Активные полимеры сами по себе применяются в терапии различных заболеваний, а в сочетании с препаратами бактериофагов представляется возможным значительно расширить область применения подобных комбинированных препаратов и повысить эффективность терапевтического воздействия. Планируется выпуск препаратов в виде мазей, гелей, линиментов и активных пленок с бактериофагами.

Одно из главных требований, которое предъявляется к бакетриофагам, используемым в составе лечебно-профилактических препаратов, является наличие у них литического цикла развития, вследствие которого происходит гибель бактериальной клетки-мишени. По определенным участкам генов, кодирующим белок капсида бактериофага, можно быстро и с известной долей вероятности определить его принадлежность к семействам литических фагов. В связи с этим совместно с лабораторией молекулярной биоинженерии ИБХ им. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН под руководством К.А. Мирошникова была разработана универсальная система ПЦР-определения принадлежности бактериофагов Pseudomonas aeruginosa к различным генетическим группам (табл.2).

Таблица 2

Принадлежность групп бактериофагов Pseudomonas aeruginosa к различным семействам

На рисунке 1 показан электрофорез в агарозном геле препарата «Бактериофаг псевдомонас аэругиноза (синегнойный)», из которого видно, что в лечебно-профилактическом препарате находятся бактериофаги, развивающиеся по литическому циклу: KMV и φKZ-подобные.

Рис. 1. Электрофорез в агарозном геле препарата «Бактериофаг псевдомонас аэругиноза (синегнойный)»: 1- MWM, 2- PB1, 3- YuA, 4-N4, 5-119X, 6-KMV, 7-D3, 8-F10, 9-LUZ, 10-P2, 11- φKZ.

В настоящее время ведутся работы по разработке аналогичных ПЦР-диагностических систем для определения принадлежности бактериофагов других групп к семействам литических фагов.

В качестве резюме хотелось бы выделить основной ряд преимуществ бактериофагов перед антибиотиками:

- бактериофаги высоко специфичны при лечении инфекций, не подавляют нормальную микрофлору и не нарушают естественный баланс внутренней среды организма, т.е. фаготерапия является этиотропной, специфической;

- бактериофаги не имеют противопоказаний к применению: их можно назначать беременным, кормящим матерям и детям любого возраста, включая недоношенных;

- бактериофаги могут использоваться не только для лечения, но и для профилактики бактериальных инфекций;

- бактериофаги не вызывают развития резистентности микроорганизмов;

- бактериофаги оказывают стимулирующее влияние на гуморальное и клеточное звенья иммунитета;

- бактериофаги не обладают токсическим, аллергическим и тератогенным эффектами;

- бактериофаги эффективны в монотерапии, но также могут применяться в комбинации с другими препаратами, в т.ч. с антибиотиками и пробиотиками.

Литература

1. Акимкин В.Г., Ефименко Н.А. Использование бактериофагов в практике лечения различных нозологий хирургического и терапевтического профиля. Методические рекомендации. Москва, 1998. – с. 32.

2. Акимкин В.Г., Трунилина Р.А., Шахлин Е.В. Клинико-эпидемиологические особенности нозокомиального сальмоннелеза у больных с хирургической патологией. – Магнитогорск: ООО «АС», 2008. – 172 с.

3. Аникина Т.А. Свежевыделенные штаммы возбудителей - важнейший компонент производства адаптированных лечебно-профилактических бактериофагов / Т.А. Аникина, С.Х. Рязанова, Е.Н. Сергеева и др. // Предприятие по производству бактериальных препаратов «ИмБио», Вакцинология. - Нижний Новгород. 2006. - С.З.

4. Бактериофаги – антибактериальные препараты будущего: сб. статей. – М., 2009. – 66 с.

5. Биопрепараты и ведущие направления их лечебно-профилактического применения: монография / Алсынбаев М.М., Медведев Ю.А., Туйгунов М.М. – Уфа: РИО филиала «Иммунопрепарат» ФГУП «НПО «Микроген» МЗ РФ, 2008. – 100 с.

6. Воротынцева Н.В., Солодовников Ю.П., Милютина Л.Н. и др. Фаготерапия и фагопрофилактика острых кишечных инфекций у детей. Методические рекомендации. Москва, 1991. – с. 11.

7. Ворошилова Н.Н. Изучение клинической эффективности препаратов бактериофагов при лечении энтеральных и гнойно-воспалительных заболеваний. / Н.Н. Ворошилова, Г.Г. Боговазова, Т.Б. Казакова, Т.С. Перепанова, О.С. Дарбеева // Актуальные вопросы разработки и применения иммунобиологических и фармацевтических препаратов: материалы всероссийской конф. - Уфа. 2000. - с.87-94.

8. Грищук В.В. Применение поливалентного бактериофага «Секстафаг» в комплексном лечении инфицированного панкреонекроза / В.В. Грищук, М.Ф. Заривчацкий // Создание и перспективы применения медицинских иммунобиологических препаратов: материалы всероссийской научно-практической конф. 18 - 19 июня 2008 г. – Пермь. 2008. – с. 100-102.

9. Заривчацкий М.Ф. Использование препаратов бактериофагов для лечения гнойно-воспалительных заболеваний мягких тканей / М.Ф. Заривчацкий, И.Н. Мугатаров, Ю.А. Швецова // Создание и перспективы применения медицинских иммунобиологических препаратов: материалы всероссийской научно-практической конф. 18 - 19 июня 2008 г. – Пермь. 2008.– с. 104-106.

10. Захарова Ю.А. Использование бактериофагов у беременных с пиелонефритом: автореф. дис. … канд. мед. наук / Захарова Юлия Александровна. - Пермь, 2004. – 19 с.

11. Захарова Ю.А. Клинический случай лечения пациента с остеомиелитом, вызванным полирезистентными штаммами Pseudomonas aeruginosa и Staphylococcus aureus с использованием метода фаготерапии / Ю. А. Захарова, Н.М. Белокрылов //Создание и перспективы применения медицинских иммунобиологических препаратов: материалы всероссийской научно-практической конф. 18 - 19 июня 2008 г. – Пермь. 2008. – с. 96-97.

12. Карабелеш Е.Е., Ткаченко С.А., Панкратов С.М., Демедюк О.И. Применение бактериофагов, как концепция лечебного и профилактического направления в медицине // Актуальные проблемы транспортной медицины. – 2008. - № 1 (11). – С. 135-139.

13. Кисина В.И., Перепанова Т.С., Забиров К.И. и др. Фаготерапия воспалительных урогенитальных заболеваний у женщин // Вестник дерматологии и венерологии. – 1996. - № 5. – С. 45-48.

14. Падруль М.М. Изучение влияния секстафага на показатели обмена меди при лечении беременных с пиелонефритом / М.М. Падруль, Е.Л. Макарова, Н.А. Терехина // Создание и перспективы применения медицинских иммунобиологических препаратов: материалы всероссийской научно-практической конф. 18 - 19 июня 2008 г. – Пермь. 2008. – с. 102-104.

15. Падруль М.М., Захарова Ю.А., Николаева А.М. и др. Микробиологическая диагностика инфекций мочевых путей у женщин при беременности и использование препаратов бактериофагов при данной патологии. Методические рекомендации. Пермь, 2007. – с. 29.

16. Парфенюк Р.Л. Микробиологические основы пероральной фаготерапии гнойно-воспалительных заболеваний: автореф. дис. … канд. биол. наук / Парфенюк Римма Леонтьевна. - Москва, 2004. – 24 с.

17. Перепанова Т.С., Дарбеева О.С., Майская Л.М. и др. Бактериофаготерапия урологических инфекций. Методические рекомендации. Москва, 2007. – с. 9.

18. Сенцова Т.Б., Сергеева Т.В., Яцык С.П. и др. Алгоритм диагностики и лечения инфекции мочевой системы у детей. Методические рекомендации (№ 41). Москва, 2003. – 21 с.

19. Султанов Н.М. Антибактериальная активность и клиническая эффективность препарата пиобактериофага поливалентного очищенного при лечении хронического гнойного риносинусита: дис. … канд. мед. Наук / Султанов Назиф Мударисович; науч. рук. Н.Н. Ворошилова, Н.А. Арефьева Н.А.; ГОУВПО «Башкирский государственный медицинский университет». - Уфа, 2007. – 113 с.

20. Трушков А.Г. Фагопрофилактика как метод предупреждения инфекционно-воспалительных осложнений при абдоминальном родоразрешении: автореф. дис. … канд. мед. Наук / Трушков Андрей Геннадьевич. – Пермь, 2003. – 21 с.

21. A. Sulakvelidze, Z. Alavidze, J. G. Morris Jr. Bacteriophage Therapy. // Antimicrobal Agents and Chemotherapy – 2001. – Vol. 45, №3. – P. 649 – 659.

22. A. Wright, C.H. Hawkins et al. A controlled clinical trial of a therapeutic bacteriophage preparation in chronic otitis due to antibiotic-resistant Pseudomonas aeruginosa; a preliminary report of efficacy. // Clinical Otolaryngology - 2009. – Vol. 34 Issue 4. - Р. 349 – 357.

23. B. Weber-Dabrowska, M. Zimecki, M. Kruzel et al. Alternative therapies in antibiotic-resistant infection. // Advances in Medical Sciences – 2006. – Vol. 51. – P. 242 – 244.

24. P. Veiga-Crespo, J. Barros-Velázquez et al. What can bacteriophages do for us?/ Communicating Current Research and Educational Topics and Trends in Applied Microbiology/ Ed: A. Mendez-Vilas. - Formatex - Spain, 2007. - Vol.2, - P. 885 – 893.

25. A service of the U.S. National Institutes of Health [Electronic resource]. – Mode acess: https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00663091?term=bacteriophage&rank=2.

26. A service of the U.S. National Institutes of Health [Electronic resource]. – Mode acess:https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00937274?term=nestle+phage&rank=1.

27. A service of the U.S. National Institutes of Health [Electronic resource]. – Mode acess:https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00945087?term=bacteriophage+preparation&rank=1.

28. Angel Biotechnology [Electronic resource]. – Mode acess: https://www.angelbio.com/news.asp?id=151

29. Biocontrol Limited [Electronic resource]. – Mode acess: https://www.biocontrol-ltd.com/PressNews/tabid/61/articleType/ArticleView/articleId/18/Default.aspx.

30. European Centre for Disease Prevention and Control [Electronic resource]. - Mode acess: https://www.ecdc.europa.eu/en/publications/Publications/0909_TER_The_Bacterial_Challenge_Time_to_React.pdf.

31. Intralytix Inc. [Electronic resource]. – Mode acess: https://www.intralytix.com/Intral_Products_ListShield.htm

32. Novolytics Limited [Electronic resource]. – Mode acess: https://www.novolytics.co.uk/technology.html

33. U.S. Food and Drug Administration [Electronic resource]. – Mode acess: https://www.fda.gov/Food/FoodIngredientsPackaging/GenerallyRecognizedasSafeGRAS/GRASListings/ucm154675.htm

34. Unite for Children [Electronic resource]. – Mode acess: https://www.unicef.org/media/files/Final_Diarrhoea_Report_October_2009_final.pdf

Направлена 15.04.2011