Для большинства генных болезней характерны прогредиентность клинической картины и хроническое затяжное течение с рецидивами.
Первичная биологическая основа этой характеристики - непрерывность функционирования патологического гена (либо отсутствие его продукта). К этому присоединяются усиливающие патологический процесс вторичные процессы: воспаление; дистрофии; нарушения обмена веществ; гиперплазии.
Прогредиентным называется течение заболевания с постоянным ухудшением общего состояния и с нарастанием негативных симптомов у пациента.Например, при фенилкетонурии по мере роста ребенка возникают и нарастают симптомы психомоторного отставания, формируется умственная отсталость и вторичная микроцефалия; при болезни Тей-Сакса, начиная с 6-месячного возраста развивается демиелинизация нервных волокон, постепенно приводящая к летальному исходу.
Многие формы наследственных болезней были выявлены при обследовании пациентов с хроническим течением заболевания.
Генетической основой прогредиентности и хронического течения наследственных болезней являются, как правило, два феномена:
1) непрерывность функционирования патологического гена, приводящая к нарушению нормального функционирования клеток, тканей и органов;
2) отсутствие продукта мутантного гена, обусловливающее развитие декомпенсированных состояний.
Степень хронизации и прогредиентности для одного и того же заболевания может различаться.
4.Тяжесть течения,
Большинство генных болезней протекает тяжело, приводит к инвалидизации в детском возрасте и сокращает продолжительность жизни. Чем более важное место занимает моногенно детерминируемый процесс в обеспечении жизнедеятельности, тем тяжелее в клиническом плане проявление мутации.
Клинический полиморфизм
Под понятием "клинический полиморфизм" объединяют разные варианты по срокам начала одного и того же заболевания, продолжительности жизни больных, выраженности симптоматики, толерантности к терапии.
Причины клинического полиморфизма
1. Разный биохимический эффект генной мутации
2. Явление антиципации - более тяжелое течение наследственной болезни в последующих поколениях.
3. Доза генов: гомозиготное или гетерозиготное состояние доминантного гена.
4. Генетическая среда.
Геном в целом функционирует как хорошо скоординированная система. С патологическим геном индивид наследует от родителей другие гены, которые могут усиливать или ослаблять действие мутантного гена.
5. Влияние внешней среды. Например, симптоматика фенилкетонурии у ребенка более тяжелая, если во время его внутриутробного развития в рационе матери было много продуктов, богатых фенилаланином.
Генетическая гетерогенность
Генетическая гетерогенность означает, что клиническая форма генной болезни может быть обусловлена:
• мутациями в разных генах, кодирующих ферменты одного метаболического пути;
• разными мутациями в одном гене, приводящими к возникновению разных его аллелей (множественные аллели).
Фактически в этих случаях речь идет о разных нозологических формах, с этиологической точки зрения объединенных в одну форму в связи с клиническим сходством фенотипа. Явление генетической гетерогенности носит общий характер, его можно назвать правилом, поскольку оно распространяется на все белки организма, включая не только патологические, но и нормальные варианты.
Расшифровка гетерогенности генных болезней интенсивно продолжается в двух направлениях:
• клиническом - чем точнее изучен фенотип (анализ клинической картины болезни), тем больше возможностей в открытии новых форм болезней, в подразделении изучаемой формы на несколько нозологических единиц;
• генетическом - наиболее полную информацию о гетерогенности клинической формы болезни дает метод ДНК-зондов (современный метод анализа генов человека). Отнесение гена к одной или разным группам сцепления, локализация гена, его структура, сущность мутации - все это позволяет идентифицировать нозологические формы.
Концепция генетической гетерогенности генных болезней открывает много возможностей в понимании сущности отдельных форм и причин клинического полиморфизма, что крайне важно для практической медицины и дает следующие возможности: правильной диагностики; выбора метода лечения; медико-генетического консультирования.