В этой главе будет рассмотрена лишь небольшая часть той почти необъятной информации, которая накоплена к настоящему времени в отношении механизмов регуляции экспрессии генов.
Конечным результатом экспрессии любого известного гена на молекулярном уровне является образование молекул РНК или белка, информация о первичной структуре которых закодирована в этом гене. Процесс биосинтеза белка складывается из многих взаимосвязанных этапов. Как уже упоминалось выше, основными из них являются транскрипция, трансляция, а также посттранскрипционные и посттрансляционные процессинг и модификации РНК и белка. Поэтому изменение скорости протекания каждого из данных этапов сопровождается, в конечном счете, изменением внутриклеточного содержания функционально активного продукта экспрессии гена. Следовательно, регуляторное воздействие на любом из этих этапов может привести к изменению уровня экспрессии соответствующего гена в клетках. Регулируемая экспрессия генов предполагает высокоспецифическое изменение внутриклеточного содержания кодируемых этими генами белков и нуклеиновых кислот в ответ на действие продуктов экспрессии других генов или регуляторных сигналов внутри- и внеклеточного происхождения, например низкомолекулярных метаболитов, ксенобиотиков или физических факторов (температура, ионизирующее излучение и т.п.). Избирательность таких воздействий становится возможной благодаря образованию высокоспецифических белок–белковых комплексов, комплексов лиганд–рецептор, распознаванию белками определенных последовательностей нуклеотидов ДНК или РНК, а также вследствие комплементарных взаимодействий нуклеиновых кислот друг с другом.
|
|
Избирательное действие низкомолекулярных биорегуляторов на гены происходит опосредованно через соответствующие рецепторы белковой природы. При этом, как правило, реализуется следующая схема: высоко- или низкомолекулярный эффектор (лиганд) специфически связывается с регуляторным белком-рецептором (например репрессором или активатором гена), изменяя конформацию рецептора таким образом, что он приобретает способность распознавать регуляторные последовательности нуклеиновых кислот или других регуляторных белков. Подобные взаимодействия, происходящие на одном из вышеупомянутых этапов биосинтеза белка, далее сопровождаются изменением эффективности экспрессии его гена. Очевидно, что наиболее продуктивно можно оказывать влияние на экспрессию гена через его транскрипцию. При таком способе регуляции должен изменяться внутриклеточный уровень соответствующих мРНК, который может лимитировать биосинтез белков рибосомами. Кроме того, прекращение синтеза мРНК для уменьшения внутриклеточного содержания ненужных в данный момент белков экономично и с энергетической точки зрения, так как с прекращением транскрипции перестает затрачиваться энергия на биосинтез ненужных макромолекул – мРНК или их предшественников. Действительно, регуляция экспрессии генов на уровне транскрипции широко распространена в природе.
Однако этот способ не является единственным. В ряде случаев накопление мРНК в виде внутриклеточного пула без немедленной их трансляции происходит перед определенными стадиями дифференцировки клеток, например в яйцеклетках до оплодотворения. Эти неактивные мРНК могут длительное время храниться и немедленно использоваться после получения клетками соответствующих сигналов. Кроме того, альтернативный процессинг мРНК приводит к образованию из одного и того же предшественника нескольких зрелых мРНК, трансляция которых сопровождается синтезом разных белковых продуктов. Специальные регуляторные механизмы могут изменять соотношения таких процессированных мРНК и, как следствие, внутриклеточное содержание кодируемых ими полипептидов. Использование регуляции данного типа позволяет повысить кодирующие возможности генов путем более сжатого хранения генетической информации. Не меньшую пользу для клетки приносит и регуляция экспрессии генов на других уровнях: трансляционном и посттрансляционном, которые только в совокупности способны обеспечивать поддержание жизненно важного гомеостаза организма.
|
|
Это краткое резюме, в котором перечислены основные пути регуляции экспрессии генов на качественном уровне, подразумевает количественные изменения внутриклеточного содержания белков и РНК, закодированных в геноме живого организма, в ответ на соответствующие регуляторные воздействия. Представляется весьма желательным построение количественных моделей регуляции активности генов. Такая постановка вопроса особенно актуальна с учетом тех глубоких перестроек фенотипа, которые сопровождают количественные изменения внутриклеточных концентраций продуктов конкретных генов (например в результате нарушения дозовой компенсации), в ряде случаев приводящие к развитию тяжелейших заболеваний (в частности синдрому Дауна).