Сразу выводы: 
4)
4)использование Интерлейина-1β для местного леченbя гнойнонекротических поражений нижних конечностей
Изучение действия мазей с IL-1β в 1 фазе раневого процесса
Итог: Приступая к изучению клинической эффективности мазевой формы IL-1β, необходимо было выяснить, в какой из фаз раневого процесса будет проявляться его действие. Согласно литературным данным, этот цитокин стимулирует антимикробные функции нейтрофилов [11], ускоряя очищение раны, и, таким образом, должен оказать позитивное действие в стадии альтерации и экссудации. С другой стороны, IL-1 усиливает пролиферацию фибробластов и синтез ими компонентов внеклеточного матрикса [15], а также может стимулировать эпителизацию [12], что являлось прямым показанием к использованию его в репаративной фазе. Применение мази у больных с ранами, где преобладающей были стадии альтерации и экссудации, не только не ускоряло очищение раны, но, напротив, замедляло его, что вынудило отказаться от дальнейшего использования препарата в 1 фазе раневого процесса. Однако, поскольку точно такой же результат получен при использовании плацебо, то, по-видимому, отсутствие эффекта обусловлено невозможностью проникновения IL-1β вглубь раны и препятствием, которое создает жирорастворимая мазевая основа для оттока раневого содержимого. Поэтому этот раздел исследования необходимо провести, используя мазь с IL-1β на гидрофильной основе. Результаты оценки клинического действия IL-1β во 2-3 фазах раневого процесса показали его эффективность при использовании всех концентраций. Однако при действии IL-1β в малых концентрациях (0,05 нг/мл – мазь № 7), хотя и отмечались процессы регенерации в отличие от плацебо, ни один из показателей не достигал значений контрольной группы. Начиная с концентрации 0,5 нг/мл и выше, происходило снижение сроков появления грануляций и начала эпителизации. Скорость заживления ран составляла 3,55-4,75%/сутки, то есть приближалась к скорости при нормальном течении заживления раны (4%/сутки) [1]. Концентрация IL-1β 50 нг/мл
(мазь № 4) оказывала наиболее благоприятный
эффект на процесс эпителизации, поскольку только при ее использовании появлялись очаги островковой эпителизации в центре раны. С другой стороны, начиная с использования мази № 5 (5 нг/мл IL-1β), рост грануляций становился интенсивнее, и появление гипергрануляций отмечено у каждого 4-5 больного. При использовании IL-1β в самой высокой концентрации
(5 мкг/мл) развитие гипергрануляций отмечено у 30% больных. Мазь № 2, таким образом, оказывала наиболее эффективное влияние на процесс формирования грануляций. Применение IL-1β, по-видимому, также активизировало формирование миофибрилл, что ускоряло уменьшение размеров раны за счет контракции. Таким образом, для дальнейшего клинического применения была выбрана мазь № 4, поскольку при концентрации IL-1β 50 нг/мл получены, с одной стороны, достаточно высокие показатели заживления раны, а с другой – рост гипергрануляций отмечен на уровне контрольной группы, что свидетельствует о синхронном протекании процессов образования грануляционной ткани и эпителизации. При использовании мази № 4 полное заживление ран и острых язв в течение 4 недель достигнуто у 5 из 43 больных (12,5%) пациентов; уменьшение размеров ран более чем на 50% – у 6 (15%) больных; заживление менее чем на 25% – у 3 (9,5%) больных. Если учесть, что эти больные безуспешно лечились на протяжении нескольких месяцев, то результаты следует признать вполне удовлетворительными. Клинические результаты коррелировали с полученными ранее экспериментальными данными [15]. Цитологическое исследование до лечения мазями с IL-1β показало, что при хронических незаживающих ранах у человека преобладали деструктивные формы лейкоцитов, фагоцитоз приобретал характер незавершенного и заканчивался гибелью лейкоцита. Макрофаги и лимфоциты были единичными на мазках-отпечатках. Известно, что при диабете функции нейтрофилов резко снижаются [9]. При нарушениях фагоцитарной активности нейтрофилов не происходит очищения раны от микробов и продуктов распада, что затрудняет репарацию. В хронических ранах и при диабете в раневом очаге снижено количество Т-лимфоцитов и макрофагов, нарушаются функции макрофагов [8, 9]. Дефицит лимфоцитов и особенно макрофагов вызывает снижение заживления ран, так как эти клетки являются ключевым источником ростовых факторов [6, 8]. Цитологические показатели подтверждали клиническую картину снижения роста грануляционной ткани и эпителизации ран, поскольку фибробласты и эпителиальные клетки в препаратах почти полностью отсутствовали. Как показано, при СД наблюдают снижение функций фибробластов и тяжелый дефицит эпителизации, которые связаны с нарушениями продукции ростовых факторов, таких как PDGF, TGFβ-1и KGF [7, 17]. При СД дефицит инсулина и гипергликемия ингибируют продукцию коллагена и дифференцировку кератиноцитов [14]. Применение мазевой формы IL-1β приводило к увеличению количества функционально активных лейкоцитов, усилению фагоцитоза и появлению Мф в раневом очаге, что способствовало ускорению очищения раны от некротических тканей и микроорганизмов. Известно, что IL-1 способен стимулировать фагоцитоз нейтрофилов invitro [11]. Стимуляция IL-1β восстанавливает нарушенные функции макрофагов при СД и ускоряет заживление ран [8]. На фоне применения IL-1β наблюдалось увеличение количества фибробластов и клеток эпителия, что проявлялось в снижении сроков начала роста грануляционной ткани и эпителизации. По литературным данным, IL-1 может усиливать рост фибробластов, а также стимулирует эпителизацию [12, 15, 16]. Таким образом, при применении IL-1β в раневом очаге происходило разрешение воспаления и активация репарации. Хорошо известно, что у больных, страдающих СД, происходит резкое ухудшение течения раневого процесса [3, 4]. При компенсированном СД сроки образования грануляционной ткани и рубцевания удлиняются в 1,5 раза, а при некомпенсированном СД – в 2,5 раза. Исследование эффективности мази № 4, содержащей IL-1β в оптимальной концентрации, у больных СД 1
и 2 типов показало, что механизмы действия IL-1β
у больных СД оказались аналогичны тем, что были отмечены для смешанной группы. Однако переход от дисрегенеративно-воспалительной фазы к регенеративной происходил более медленно. Сравнительное изучение лечебной эффективности мази, содержащей IL-1β, проводили при хронических ранах различного генеза: на фоне облитерирующего атеросклероза, варикозного расширения вен НК и у больных СД. IL-1β, нормализуя дисрегенераторные процессы воспалительной фазы, не затрагивает других причин образования ТрЯ. Как оказалось, наибольшей была скорость заживления язв, обусловленная венозной недостаточностью, она значительно превышала скорость заживления ТрЯ у больных СД. Это свидетельствует о том, что именно наличие нейропатии в сочетании с ангиопатией значительно ухудшает течение регенераторных процессов. На основании выбранной схемы применения препарата необходимо проводить ежедневную смену повязок с нанесенным слоем мази. При
уменьшении частоты перевязок наблюдали ослабление лечебного эффекта, по-видимому, за счет разрушения IL-1β под действием температурного фактора. Из осложнений отмечены лишь местные аллергические реакции у 2 больных с неблагоприятным аллергическим анамнезом, что, безусловно, является противопоказанием к дальнейшему ее использованию у конкретного больного. Таким образом, нами было впервые проведено клиническое изучение действия мазевой формы IL-1β у больных с хроническими ранами НК. При этом положительный результат отмечен более чем у 90% больных. Средняя скорость заживления ран при использовании мази, содержащей IL-1β, была почти в 1,5 раза выше, чем при применении хорошо зарекомендовавших в клинической практике препаратов. Цитологические показатели коррелировали с клиническими результатами. Результаты, полученные в данном исследовании, убедительно доказали, что мазевая форма IL-1β является эффективным лекарственным препаратом для лечения ТрЯ и длительно незаживающих ран различного генеза.