Интерлейкин-1 IL-1
Интерлейкин-1 (ИЛ-1, IL-1) — это регуляторный пептид, относящийся к цитокинам, который выделяется при антигенной стимуляции различными антигенпрезентующими клетками (преимущественно моноцитами крови, макрофагами печени и селезёнки, кератиноцитами, эпителиальными почечными мезангиальными клетками, а также астроцитамимозга).
До 1979 г. ИЛ-1 в связи с его высокой способностью вызывать лихорадку называли эндогенным пирогенном, или лейкоцитарным эндогенным медиатором.
Эффекты ИЛ-1
- активизирует синтез различных фракций ИЛ-2 и других ФАВ;
- вызывает раннюю активацию Т-лимфоцитов;
- стимулирует естественные киллеры;
- усиливает активность В-лимфоцитов и образование различных иммуноглобулинов;
-активизирует аденилатциклазную систему мембран, увеличивает образование и синтезпростагландинов и цАМФ (индуцируя развитие лихорадки и других системных сдвигов);
-усиливает синтез эндорфинов структурами ЦНС и либеринов гипоталамусом;
-вызываетаналгезию, сонливость и пролонгирует сон;
- повышает образование АКТГ и СТГ гипофизом и глюкокортикоидов корой надпочечников;
- как синергист кортиколиберина, АКТГ, глюкокортикоидов и катехоламинов, участвует в развитии и пролонгировании стрессорной реакции, обеспечивая формирование стадий тревоги и резистентности;
- повышая синтез этих гормонов, служащих антагонистами инсулина, приводит к увеличению толерантности к глюкозе;
- способствует выходу из костного мозга нейтрофилов и развитию нейтрофильного лейкоцитоза со сдвигом лейкоцитарной формулы влево;
- увеличивает образование и высвобождение лейкоцитам
и коллагеназ, повышающих способность этих клеток проходить через базальную мембрану капилляров на пути их следования к объектам фагоцитоза;
- повышая адгезию и агрегацию тромбоцитов (стимулируя синтез фактора, активирующего тромбоциты, и уменьшая образование тромбомодулина) и активизируя плазминоген, стимулирует процесс свёртывания крови и предупреждает кровопотерю при повреждении сосудов;
- усиливает процесс фагоцитоза (повышая количество и активность фагоцитов);
- повышает способность активированных фагоцитов дегранулировать и увеличивает их оксидазную активность и экзоцитоз свободных радикалов (тем самым одновременно усиливая как их бактерицидные свойства, так и развитие вторичной альтерации);
- активизируя процессы глюконеогенеза, гликогенолиза, протеолиза и липолиза, приводит к повышению образования и увеличению содержания в крови и тканях глюкозы, аминокислот, жирных кислот и глицерина, что крайне необходимо для будущих восстановительных процессов в травмированном организме;
- усиливает пролиферацию фибробластов, повышая их активность, в том числе увеличивая образование в них коллагена (то есть выполняя функции фактора клеточного роста);
- ускоряет образование и рост микрососудов в зонах повреждения, а также замещение дефектов тканей, вызванных как первичной, так и вторичной альтерацией (то естьстимулирует процессы репаративной регенерации) и т.д.;
- стимулирует гепатоциты, приводя к возрастанию образования белков острой фазы и увеличению их количества в биосредах организма, в том числе и в крови.
Интерлейкин -1 является эндогенным пирогеном, лимфоцитактивирующим фактором, синтезируется в основном активированными макрофагами.
Существует две формы интерлейкина-1:α и β, кодируемые разными генами. Несмотря на то, что совпадение аминокислотных остатков у ИЛ-1-αи ИЛ-1-βсоставляет только 26%, оба они связываются с одним рецептором.
Карта белка интерлейкина 1
Интерлейкин-1 был открыт в 1972 г., когда было показано, что фитогемагглютинин или липополисахарид в культуре прилипающих клеток способствуют выделению фактора, стимулирующего пролиферацию лимфоцитов [ Gery ea 1972 ].
ИЛ-1 осуществляет различные функции: индуцирует хемотаксис полиморфноядерных лейкоцитов, хемотаксис макрофагов [ Durum ea 1985 ], пролиферацию эндотелиальных клеток и остеобластов [ Burke ea 1993 ], стимулирует дифференцировку и пролиферацию B-клеток [ Oppenheim ea 1986 ], высвобождение факторов, связанных с ростом и дифференцировкой миелоидной и лимфоидной клеточных линий [ Oppenheim ea 1986 ], играет роль в регуляции и транскрипции гена ИЛ-2 и гена ИЛ-3 в определенных Т-клеточных линиях [ Hagiwara ea 1987 ].
При воздействии Shigella flexneri перитонеальные макрофаги подвергаются апоптозу, выделяя при этом ИЛ-1 (альфа и бета), но не ИЛ-6 или фактор некроза опухолей. Это свидетельствует о том, что апоптоз макрофагов in vivo может играть активную роль в высвобождении цитокина.
Терапевтические применения ИЛ-1 следующие: его возможно использовать как адъювант при вакцинации, ранозаживляющее вещество, стимулятор гемопоэза и продукции антител [ Anliytsky ea 1994 ].
Экспериментально давно установлено, что одним из основных факторов, обеспечивающих пролиферацию культивируемых лимфоцитов, является интерлейкин-1 (ИЛ-1), синтезируемый макрофагами.
Методами рентгеноструктурного анализа установлено, что ИЛ-1 представляет собой глобулу, N- и С-концевые последовательности которой находятся в пространственной близости. Именно эти концевые участки молекулы формируют центр, взаимодействующий с соответствующим рецептором.
Основным источником продукции ИЛ-1 являются фагоцитирующие мононуклеары различной тканевой локализации: макрофаги и моноциты периферичекой крови и перитонеального экссудата, купферовские клетки печени, клетки Лангерганса в эпидермисе, клетки микроглиии нервной ткани. Активными продуцентами ИЛ-1 являются также эндотелиоциты. Кроме того, способностью секретировать данный цитокин обладают Т-лимфоциты и В-лимфоциты, фибробласты, НК-клетки, кератиноциты, нейтрофилы
Покоящиеся макрофаги, как и другие клеточные источники цитокина, не продуцируют ИЛ-1 и не содержат его мРНК. Экспрессия гена ИЛ-1 с образованием биологически активного белка начинается только после активации клеток различными индукторами
Среди набора веществ, вызывающих продукцию ИЛ-1, наиболее активны компоненты клеточной стенки бактерий и цитокины, появляющиеся в очаге воспаления в ходе развития защитной реакции.
Биологическая активность ИЛ-1 реализуется через взаимодействие с рецепторами, представленными на поверхности клеток-мишеней.
Рецепторы к ИЛ-1 имеют мол. массу 80 Кд. Внеклеточная связывающая часть рецептора содержит 319 аминокислотных остатка, организованных в три иммуноглобулинподобных домена, что позволяет отнести этот белок к иммуноглобулиновому суперсемейству. Для данного типа рецепторов сигнал внутрь клетки передается с помощью сериновой протеинкиназы, взаимодействующей с цитоплазматическим хвостом рецептора.
Набор различных типов клеток, несущих рецепторы к ИЛ-1, крайне велик и распространяется практически по всем системам организма
Одно из наиболее существенных свойств ИЛ-1 - это стимуляция пролиферации антигенчувствительных T-лимфоцитов. Сам по себе ИЛ-1 не является фактором роста для Т-лимфоцитов. Механизм его действия заключается в индукции синтеза ИЛ-2 и ИЛ-4 - ростовых факторов, секретируемых T-хелперами. Кроме того ИЛ-1 усиливает экспрессию рецепторов к ИЛ-2 и ИЛ-4, что создает условия для аутокринной регуляции пролиферации Т-хелперов. Наибольшая стимулирующая активность ИЛ-1 связана с теми Т-хелперами, которые продуцируют ИЛ-4, (TH2).
Особое значение для понимания процессов внутритимусной дифференцировки лимфоцитов является способность ИЛ-1 значительно усиливать пролиферацию тимоцитов, стимулированных субоптимальной дозой митогена.
Важным для развития иммунного ответа является ростстимулирующее действие ИЛ-1 на В-клетки. Активированные специфическим антигеном или митогеном В-клетки отвечают усиленной пролиферацией под влиянием данного цитокина. Однако как и в случае с Т-хелперами, это стимулирующее действие опосредуется через активацию экспрессии рецептора к другому цитокину - ИЛ-2.
Также опосредовано участие ИЛ-1 в дифференцировке В-лимфоцитов. Сам по себе он не обладает дифферецирующей активностью, но обеспечивает трансформацию примированных клеток в антителопродуценты в сочетании с другими цитокинами.
ИЛ-1 помимо участия в специфическом иммунном реагировании выступает в качестве одного из главных медиаторов, ответственных за развитие неспецифических форм защиты - формирования местной воспалительной реакции и острофазного ответа на уровне организма при инфекционном поражении. На это обстоятельство прямо указывают те биологические эффекты, которые отмечены.
ИЛ-1 выполняет много важных функций: воздействуя на гипоталамус, вызывает лихорадку; стимулирует выход нейтрофилов из костного мозга; активирует лимфоциты и нейтрофилы.
Ишемия мозга и ИЛ-1
Семейство лигандов ИЛ-1 состоит из трех изоформ: ИЛ-1альфа, ИЛ-1бета и ИЛ-1pa (антагонист рецептора ИЛ-1), которые кодируются тремя различными генами, но распознаются одинаковыми рецепторами ИЛ-1 типа I (ИЛ-1RI) с сопоставимой аффинностью. ИЛ-1альфа и ИЛ-1бета биоактивны и приводят к разнообразным реакциям в клетках-мишенях. ИЛ-1бета синтезируется как большая молекула, которая биологически неактивна; она разделяется на части и становится активной под действием ИЛ-1бета-конвертирующего фермента (ICE). Микродозы ИЛ-1 вырабатываются в норме у здоровых людей, способствуют индукции антиоксиданта - супероксиддисмутазы в нейронах, пролиферации астроглии. В условиях патологии, в том числе ишемии, выработка ИЛ-1 микроглией является главным активирующим сигналом для индукции других провоспалительных цитокинов, а также стимуляции астроцитов к продукции потенциальных нейротоксичных веществ, таких как NO и метаболиты арахидоновой кислоты. Установлено, чтоэкспрессия гена ИЛ-1 в мозге вызывает вторичную экспрессию гена iNOS, что является причиной избыточного синтеза метаболитов NO [ Dinarello C.A. 1991, Kogure K., Yamasaki Y. 1996, Wong M.L., Bongiorno P.B. 1997 ].
Повышенная продукция ИЛ-1бета в условиях глобальной и фокальной ишемии продемонстрирована на животных моделях. Рекомбинированный человеческий ИЛ-1бета, введенный в желудочки мозга крыс, подвергшихся 60-минутной окклюзии средней мозговой артерии с последующей реперфузией, достоверно увеличивал отек мозга и размер церебрального инфаркта, а также количество адгезированных к эндотелию и инфильтрируюших область ишемии нейтрофилов. Выраженность данных эффектов линейно коррелировала с введенной дозой цитокина [ Buttini M., Sauler A. 1994, Minami M., Kuraishi Y. 1992, Yamasaki Y., Yamaya H. 1991 ].
В то же время в ответ на экспрессию ИЛ-1бета в аденогипофизе секретируется изоформа ИЛ-1pa, которая в противоположность ИЛ-1бета является эндогенным протективным агентом. По экспериментальным данным, протективный эффект экзогенного ИЛ-1pa проявляется в 40% случаев острой фокальной церебральной ишемии. При нейтрализации биологической активности ИЛ-1pa отмечается усиление гибели нейронов в ишемизированной области мозга. Доказано, что мРНК ИЛ-1pa всегда сопровождает мРНК ИЛ-1бета. Токсические эффекты ИЛ-1бета и ингибиторов ИЛ-1pa на нейроны реализуются как непосредственно, так и опосредованно через влияние на глиальные и эндотелиальные клетки. Понимание молекулярных механизмов экспрессии ИЛ-1pa и ИЛ-1бета в головном мозге в первые часы после ишемического инсульта позволит разработать новые терапевтические стратегии для предотвращения отсроченной гибели клеток [ Wong M.L., Bongiorno P.B. 1997, Гусев Е.И., Скворцова В.И. 2001 ].