Термин «фульминантная печеночная недостаточность» (ФПН) в 1970 году был впервые использован C. Tray и L. Davidson применительно к клиническому синдрому, характеризующемуся тяжелым нарушением функций печени вследствие массивного некроза гепатоцитов при отсутствии исходного поражения органа [4]. Последняя характеристика была затем модифицирована, и в настоящее время полагают, что ФПН может развиться на фоне некоторых заболеваний печени, протекавших бессимптомно [2, 5]. Внесение в определение ФПН данной модификации увеличивает число клинических случаев, которые могут быть отнесены к ФПН. Так, проявления печеночной недостаточности могут быть расценены как проявления ФПН не только у пациентов с исходно неповрежденной печенью, но и у лиц с протекающими латентно хроническими заболеваниями печени, которые манифестировали симптомами печеночной недостаточности (болезнь Вильсона — Коновалова, суперинфекция гепатита D у лиц с протекавшим латентно хроническим гепатитом В, аутоиммунный гепатит).
Основным признаком ФПН является наличие желтухи и печеночной энцефалопатии, развивающейся в течение 8 недель после появления желтухи. В соответствии со сроком развития энцефалопатии выделяют сверхострую форму ФПН (0–7 сут. после возникновения желтухи), острую (8–28 сут.) и подострую (29 сут. — 12 нед.) [2]. Если энцефалопатия возникает через 8 недель — 6 месяцев после начала заболевания, применяется термин «отсроченная печеночная недостаточность».
Несмотря на предложения пересмотреть определения, касающиеся печеночной недостаточности, единство в данном вопросе до сих пор не достигнуто. В современной литературе встречается два термина, характеризующие молниеносное течение заболеваний печени: «фульминантный гепатит» и «фульминантная печеночная недостаточность». Ряд авторов эти понятия отождествляет [2, 6]. Согласно международной статистической классификации болезней (МКБ), в разделе «Болезни органов пищеварения» под кодом К72 выделяют «печеночную недостаточность, не классифицированную в других рубриках», куда включен «гепатит фульминантный, осложнившийся острой печеночной недостаточностью», морфологическим субстратом которого является «некроз печени (клеток) с печеночной недостаточностью», «желтая атрофия или дистрофия печени». «Токсическое поражение печени» выделено как отдельная нозологическая единица и в соответствии с МКБ имеет код К71 [7].
Терминологическая путаница является следствием того, что в настоящее время нет ни единого определения ФПН, ни общепринятой классификации печеночной недостаточности.
Э.И. Гальперин и соавт. [1], например, трактуют печеночную недостаточность как состояние, при котором имеется несоответствие между потребностями организма и возможностями печени в удовлетворении этих потребностей. Градации такого несоответствия колеблются в широких границах, начиная от субклинических проявлений и заканчивая выраженными нарушениями.
А.И. Хазанов [8] в зависимости от степени тяжести печеночной недостаточности выделяет две ее формы: большую и малую. Под малой печеночной недостаточностью он подразумевает любые нарушения функций печени без энцефалопатии и коагулопатии, а под большой печеночной недостаточностью — нарушения функций печени, которые приводят к энцефалопатии. Малую печеночную недостаточность автор называет также «гепатопривной» или «гепатодепрессивной», большую же — гепатаргией. Функциональные печеночные пробы при этом А.И. Хазанов предлагает классифицировать по сущности нарушений гепатобилиарной системы, которые эти пробы отражают. В результате такого подхода были выделены следующие синдромы: 1) цитолитический синдром; 2) синдром малой печеночной недостаточности; 3) мезенхимально-воспалительный (иммуновоспалительный) синдром; 4) холестатический синдром; 5) синдром портокавального шунтирования (синдром отключения печени); 6) синдром регенерации и опухолевого роста печени.
Для характеристики патологических процессов в печени, возникающих в результате ее токсического поражения, Е.А. Лужниковым [9] введено понятие «гепатопатия». В основу классификации гепатопатий положена степень тяжести процесса, и термин «печеночная недостаточность» является синонимом гепатопатии ІІІ степени. Классификацию гепатопатий Е.А. Лужникова цитируем по С.Г. Мусселису с соавт. [10].
Гепатопатия I степени. Клинических признаков поражения печени нет. Нарушения функции печени выявляются только при лабораторных и инструментальных исследованиях. В биохимических анализах крови отмечается незначительное повышение показателей, отражающих повреждение гепатоцитов и снижение их функциональной активности. Концентрация билирубина общего составляет 19,1 ± 2,1 мкмоль/л, непрямого — 6,3 ± 0,3 мкмоль/л, АСТ — 1,40 ± 0,05 мкмоль/ч•л, АЛТ — 1,50 ± 0,03 мкмоль/ч•л, ЛДГ общая — 9,2 ± 1,0 мкмоль/с•л–1, протромбиновый индекс (ПТИ) — 91,4 ± 2,1 %.
Гепатопатия ІІ степени. Развиваются симптомы нарушения ЦНС в виде заторможенности или агрессивности. При осмотре отмечается увеличенная и болезненная при пальпации печень, кожные покровы и склеры иктеричные. При лабораторных и инструментальных исследованиях выявляются значительные поражения паренхимы печени. В анализах крови — повышение концентрации билирубина общего до 95,2 ± 22,2 мкмоль/л, непрямого — 41,23 ± 9,10 мкмоль/л, АСТ — 3,2 ± 0,9 мкмоль/ч•л, АЛТ — 6,9 ± 1,3 мкмоль/ч•л, ЛДГ общая — 29,30 ± 0,87 мкмоль/с•л–1, протромбиновый индекс — 63,2 ± 4,1 %.
Гепатопатия ІІІ степени (печеночная недостаточность). Ведущим симптомом становится энцефалопатия, крайним проявлением которой является печеночная кома. Патология печени выражается признаками тяжелого поражения гепатоцитов. Степень цитолиза столь значительна, что страдают все виды обмена. В крови в высоких концентрациях накапливаются реакционно-активные продукты нарушенного метаболизма, дающие токсический эффект. На фоне коагулопатии отмечаются выраженная желтуха и повышение кровоточивости. Концентрация билирубина общего в крови колеблется в пределах 191,6–368,8 мкмоль/л, билирубина прямого — 104,4–192,5 мкмоль/л, билирубина непрямого — 86,9–174,1 мкмоль/л. В крайне тяжелых случаях АСТ достигает 8,92 мкмоль/ч•л, АЛТ — 14,8 мкмоль/ч•л, ЛДГ — 54,2 мкмоль/с•л–1, протромбиновый индекс снижается до 25,2 %.
В этиологии ФПН важную роль играют вирусы гепатитов А, B, C, D и E. 30–80 % случаев развития молниеносной формы печеночной недостаточности обусловлены именно этой причиной [11]. Острый гепатит В, например, служит одной из основных причин развития ФПН в большинстве стран (до 47 %), причем летальность от ФПН, вызванной вирусом гепатита В, составляет 12–36 % [12]. Вирусный же гепатит А в структуре ФПН составляет менее 5 % [13]. Редкой причиной ФПН является и острый гепатит С, встречающийся обычно у больных наркоманией в составе микст-вирусной инфекции с вирусом гепатита А или В. Вирус гепатита Е служит одной из частых причин развития ФПН в странах Юго-Восточной Азии. Особенно опасен вирус гепатита Е для женщин во второй половине беременности, печеночная недостаточность у них в 20–25 % случаев может приобретать злокачественное течение по фульминантному типу с быстрым развитием массивного некроза печени и печеночной энцефалопатии [11, 14]. Другие вирусы (вирусы герпеса, ветряной оспы, Эпштейна — Барр, цитомегаловирус, парамиксовирус и др.) редко приводят к развитию ФПН. 30–50 % случаев развития ФПН вызваны применением химических реагентов и лекарственных препаратов [11]. Некоторые лекарственные средства сами по себе являются гепатотоксичными, и в этом случае нарушение их детоксикации или элиминации предрасполагает к усилению гепатотоксического эффекта (рифампицин, изониазид). Некоторые же лекарственные препараты, не являясь исходно гепатотоксичными, метаболизируются цитохромом Р450 в реактивные или потенциально токсичные метаболиты (например, парацетамол в дозе более 150 мг/кг) [14]. В 5 % случаев причиной развития ФПН могут быть некоторые яды [11]: грибы рода Amanita, повреждающим фактором которых является аманитотоксин, ежегодно становятся причиной развития ФПН у сотен больных, другие токсины — четыреххлористый углерод, афлатоксин, желтый фосфор — являются редкой причиной развития ФПН. К редким причинам фульминантной печеночной недостаточности (5–10 %) относят также ишемию печени (кардиогенный шок, острая окклюзия надпеченочных вен), болезнь Вильсона — Коновалова, синдром Рея, острую жировую дистрофию печени у беременных, опухолевое поражение, хронический аутоиммунный гепатит [2]. У значительной части больных (19–44 %) установить причину заболевания не удается [2, 11, 15].
Прогноз при ФПН крайне неблагоприятный и зависит от формы заболевания. Так, прогностически наиболее неблагоприятной считается острая форма ФПН, которая развивается при вирусном гепатите ни А ни В, реакциях гиперчувствительности на лекарственные препараты. При этой форме ФПН смертность достигает 93 %. Смертность при сверхострой форме ФПН, формирующейся на фоне вирусного гепатита А или поражения печени, вызванного приемом парацетамола, составляет 64 %. Выживаемость при этой форме выше таковой даже у больных в коме и у больных с тяжелой коагулопатией. При подострой форме смертность составляет 86 % [2, 16].
Развитие ФПН большинство клиницистов связывает с возникновением чрезмерного гуморального гипериммунного ответа, следствием чего является массивный некроз печени. В ходе некробиотического процесса клетка претерпевает определенные изменения: появляется цитоплазматическая складчатость, набухают органеллы, пикнотизируется хроматин, клеточные органеллы концентрируются вокруг ядра и наконец происходят лизис цитоплазматической оболочки и гибель клеточных органелл. Как правило, вокруг гибнущих клеток возникает воспаление, которое затем трансформируется в фиброзные изменения. При этом регенерация печеночной ткани не наступает или развивается медленно.
Еще 5 лет назад аксиомой являлось то, что механизм гибели гепатоцитов заключается только в развитии некроза. В настоящее время активно изучается другой механизм гибели клетки — апоптоз (самопрограммируемая клеточная смерть). До начала 90-х годов прошлого столетия апоптоз мало привлекал внимание ученых-гепатологов, однако, как показали многочисленные исследования, ему принадлежит центральное место в развитии острых и хронических вирусных гепатитов, гепатоцеллюлярной карциномы, аутоиммунных гепатитов, первичного билиарного цирроза печени, атрофии печени, отторжения трансплантированной печени и др. [17–23]. При заболеваниях печени (желтая лихорадка, вирусные, медикаментозные гепатиты) апоптоз описан очень давно, еще до того, как был предложен этот термин. В процессе апоптоза у клетки появляются цитоплазматические выросты, хроматин распределяется по краям ядра, ядро фрагментируется, органеллы распределяются по цитоплазматическим складкам. Затем клетка фрагментируется с образованием апоптических телец, которые длительное время могут сохранять жизнеспособность.
Характерно, что при незначительных повреждениях ткани преобладает апоптоз, при более выраженных — некроз [24].
Патофизиологические механизмы повреждения печени при ФПН во многом схожи с таковыми при токсической гепатопатии: снижение специфической функции гепатоцитов, расстройство регионарной микроциркуляции, нарушение желчеотделения. Согласно современным представлениям о механизмах токсического поражения гепатоцита, различают 5 основных процессов, ведущих к гибели клеток [25]:
— повреждение плазматической мембраны и гибель цитоскелета;
— дисфункция митохондрий;
— утрата внутриклеточного ионного гомеостаза;
— активация ферментов;
— окислительный стресс в результате несоответствия прооксидантных и антиоксидантных ресурсов клетки.
Схема прямого цитотоксического действия метаболитов на печень представлена на рис. 2.1.1.
Ферменты, метаболизирующие токсин, превращают его в полярные метаболиты, которые ковалентно связываются с молекулами веществ, необходимых для деятельности гепатоцитов, результатом чего является развитие некроза. Кроме того, при окислительных реакциях с участием цитохрома Р450 образуются метаболиты с неспаренным электроном — свободные радикалы, которые могут ковалентно связываться с белками, ненасыщенными жирными кислотами клеточных мембран, вызывая перекисное окисление липидов, что приводит к повышению их проницаемости, выходу из гепатоцитов внутриклеточных ферментов, ионов калия. Последние заменяются натрием и кальцием, что ведет к задержке жидкости и набуханию клеток, изменению их рН, нарушению окислительного фосфорилирования со снижением биоэнергетического потенциала гепатоцитов. В результате нарушаются их весьма разнообразные функции, в том числе детоксикационная, синтетическая, ухудшаются утилизация глюкозы, процессы переаминирования и дезаминирования аминокислот [26, 27]. В случаях тяжелого цитолитического синдрома процесс дезинтеграции мембран распространяется на внутриклеточные органеллы, нарушается целостность лизосомных мембран, происходит массивный выход протеолитических ферментов — гидролаз, что ведет к саморазрушению клеток, которое может приобрести характер своеобразной цепной реакции с развитием массивного некроза печени.
Наиболее ранним лабораторным проявлением цитолитического синдрома является повышение активности в сыворотке крови таких внутриклеточных ферментов, как аланин-, аспартатаминотрансфераза (АлТ, АсТ) и др. Клинически значимым отражением нарушения пигментного обмена, детоксикационной и секреторной функции печени является гипербилирубинемия, обусловленная снижением процессов захвата свободного билирубина гепатоцитами, его глюкуронирования и экскреции в желчные пути. Угнетение синтетической функции печеночных клеток приводит к гипоальбуминемии, снижению практически всех факторов свертывания крови, особенно протромбина, ингибиторов коагуляции и фибринолиза. При критическом снижении коагуляционного потенциала появляются кровоизлияния, а в тяжелых случаях — массивные кровотечения (геморрагический синдром). Холестаз развивается, как правило, в результате снижения секреторной функции печеночных клеток (гепатоцеллюлярный холестаз). В крови накапливаются не только различные фракции билирубина, но и желчные кислоты, холестерин, экскреторные ферменты (щелочная фосфатаза, гамма-глутамилтранспептидаза и др.) и некоторые микроэлементы [2, 3, 28].
ФПН диагностируется на основании следующих клинических симптомов: желтуха, энцефалопатия. Биохимическими же критериями ФПН является гипербилирубинемия, высокая активность аминотрансфераз, сокращение протромбинового времени и снижение содержания V фактора свертывания крови более чем на 50 % от нормы.
Независимо от причин, вызвавших ФПН, основными причинами смерти являются отек мозга с последующим вклинением ствола головного мозга, инфекционные осложнения и полиорганная недостаточность [2, 16, 29]. Примерно у 80 % больных с ФПН, находившихся в коматозном состоянии, при аутопсии обнаруживается вклинение ствола мозга или мозжечка [5, 10]. Пациенты с ФПН подвержены как бактериальной (грамположительной и грамотрицательной), так и грибковой (кандидозной) инфекции, бактериологически доказанная инфекция отмечается почти у 80 % больных с ФПН, грибковая же инфекция, вызванная преимущественно Candida albicans, развивается у 32 % больных [10, 16].