Этиология лимфогранулематоза неизвестна. Существует три теории его происхождения: инфекционная, вирусная и опухолевая.
Об инфекционной природе лимфогранулематоза свидетельствуют клиническая картина заболевания (волнообразные изменения температуры тела, профузный пот, нейтрофильный лейкоцитоз, увеличение СОЭ), системное поражение лимфоидной ткани, образование типичных гранулем по аналогии с туберкулезом, сифилисом и другими заболеваниями. Однако поиски специфического возбудителя при лимфогранулематозе оказались безрезультатными.
В последнее время появились работы, в которых лимфогранулематоз рассматривается как заболевание вирусной этиологии. Однако попытки найти специфический вирус методом тканевых культур и другими вирусологическими исследованиями пока безуспешны.
Большинство авторов в настоящее время придерживаются опухолевой теории лимфогранулематоза. По вопросу распространения патологического процесса существуют две точки зрения. Согласно одной из них, лимфогранулематоз характеризуется системным (аутохтонным) поражением лимфоидной ткани. Но преобладающей в последние годы является концепция об уницентрическом происхождении лимфогранулематоза с последующим его метастазирующим течением.
Патогномоничным для лимфогранулематоза является наличие в опухолевом очаге (гранулеме) клеток Березовского—Штернберга или их предшественников — клеток Ходжкина. Только обнаружение этих элементов делает правомочным диагноз лимфогранулематоза. Клетки Березовского — Штернберга отличаются большими размерами, множественными и разнообразными по форме ядрами.
Классификация. В настоящее время общепризнанной считается гистологическая классификация, разработанная американскими патологоанатомами (Lukes с соавт.), в которой они выделяют четыре варианта лимфогранулематоза: 1) лимфоидно-гистиоцитарный (вариант с лимфоидным преобладанием), характеризующийся пролиферацией лимфоцитов и частично гистиоцитов;
2) нодулярный склероз, отличающийся развитием фиброзных тяжей, разделяющих ткань лимфоузла на отдельные участки, в которых встречаются немногочисленные клетки Березовского — Штернберга, нейтрофильные гранулоциты и гистиоциты;
3) смешанно-клеточный, представленный клеточным полиморфизмом (с наличием клеток Березовского — Штернберга) в сочетании с выраженным фиброзом;
4) ретикулярный, с преобладанием атипичных ретикулярных клеток и клеток Березовского — Штернберга, очагами некроза ифиброза, уменьшением количества лимфоцитов (лимфоидным истощением). При этом могут быть переходы от стадии лимфоидного преобладания к стадии лимфоидного истощения.
Учет приведенных гистологических типов лимфогранулематоза способствует оценке распространенности процесса, выбору адекватного лечения и до некоторой степени суждению о прогнозе.
В основу современной клинической классификации положены два критерия—течение и распространенность патологического процесса. Различают острую, подострую и хроническую формы заболевания. В зависимости от распространенности патологического процесса, согласно международной классификации лимфогранулематоза (1965). выделяют четыре стадии его: I — локальную, характеризующуюся поражением одной или двух смежных групп лимфатических узлов, расположенных по одну сторону диафрагмы; II — регионарную, когда поражены две или более несмежные группы лимфатических узлов по одну сторону диафрагмы; III — генерализованную, характеризующуюся поражением по обе стороны диафрагмы, но не выходящим за пределы лимфатических узлов селезенки и вальдейерова кольца; IV — диссеминированную, когда в патологический процесс помимо лимфоидных органов вовлечены и другие органы (легкие, пищевой канал, кости и т. д.).
В каждой стадии различают две подгруппы: А — без клинических симптомов интоксикации, В — с наличием последних.
Данная классификация способствует выбору правильной тактики лечения. Однако подразделение на стадии возможно только при хронической и подострой формах заболевания, тогда как при быстротекущей форме стадийность течения практически не определяется.
Клиник а. Заболевают чаще мужчины любого возраста. Одним из ранних и постоянных симптомов является локальное увеличение лимфатических узлов, которые вначале имеют эластическую консистенцию, безболезненны и не спаяны с окружающими тканями. На более поздних этапах отмечается множественное поражение узлов, которые имеют различную величину и плотность в зависимости от давности заболевания. При переходе процесса на капсулу узлы часто спаиваются в массивные конгломераты.
По мере генерализации процесса поражаются другие органы, что сопровождается постепенно нарастающей интоксикацией (лихорадка, обильная потливость, кожный зуд, слабость и исхудание, иногда боль в суставах). Возможны и такие варианты начала заболевания, когда лихорадка и другие общие признаки предшествуют увеличению лимфатических узлов, что должно наводить на мысль о наличии скрытой, латентной формы лимфогранулематоза.
Наиболее постоянный признак лимфогранулематоза — лихорадка. Температура тела чаще всего имеет волнообразный характер со снижением до нормы в периоды ремиссии. Только при далеко зашедшем процессе она постоянно высокая. Характерны также при лимфогранулематозе кожный зуд (в 1/3 случаев) и проливной пот, наблюдающийся обычно в развернутом периоде заболевания. Второе место по частоте поражения после лимфатических узлов занимает селезенка. На разрезе она имеет характерный вид: на фоне темно-красной пульпы разбросаны серовато-желтые очаги грануляционной ткани различной величины («порфирная селезенка»). При пальпации селезенка гладкая, плотной консистенции и подчас болезненная, что объясняется значительным растяжением капсулы вследствие быстрого увеличения ее при обострении заболевания.
Поражение легких и плевры связано обычно с распространением процесса с лимфатических узлов средостения и корней легких. В исключительных случаях наблюдаются диссеминированные очаги в легких, напоминающие диссеминированный туберкулез или карциноматоз легких.
Поражение пищевого канала при лимфогранулематозе может быть различным: увеличение брыжеечных лимфатических узлов, инфильтрация стенки различных отделов пищевого канала, эрозии и перфорации слизистой оболочки, непроходимость кишок и т. п.
Поражение печени наблюдается преимущественно в конечных стадиях заболевания в виде токсического гепатита или механической желтухи, которая возникает вследствие сдавления мелких желчных протоков склерозированной грануляционной тканью или обтурации общего желчного протока лимфатическими узлами в воротах печени.
Костный скелет вовлекается в патологический процесс в большинстве случаев вторично вследствие перехода процесса с близлежащих лимфатических узлов (что приводит к деформации и разрушению костей). Возможно также гематогенное поражение костей, исходящее из лимфогранулематозных очагов в отдаленных органах. Чаще всего поражается позвоночный столб, затем — ребра, грудина и тазовые кости.
На коже отмечается различного рода сыпь, характерна склонность к дерматиту. Исключительно редко наблюдаются специфические изменения кожи в виде одиночных опухолей. При лимфогранулематозе возможно также поражение почек за счет их лимфогранулематозной инфильтрации, развития амилоидоза.
При исследовании крови определяется умеренный нейтрофильный лейкоцитоз со сдвигом лейкограммы влево, абсолютной лимфопенией (особенно в разгаре заболевания вследствие поражения лимфоидной ткани гранулематозным процессом) и примерно в 25 % случаев эозинофилией и моноцитозом. При абдоминальных формах, сопровождающихся поражением селезенки, отмечается лейкопения. Анемия развивается обычно в поздних стадиях заболевания. На протяжении всей болезни и особенно в период обострения возможно повышение количества тромбоцитов и, как правило, СОЭ.
Изменения крови связаны с токсическим поражением костного мозга и иммунными сдвигами. Характер изменений системы крови в известной степени зависит и от терапевтических воздействий. Под влиянием рентгенотерапии или химиотерапевтических средств (винбластина, циклофосфана, натулана и др.) лейкоцитоз часто сменяется лейкопенией, уменьшается сдвиг лейкограммы влево и нарастает лимфоцитопения.
При лимфогранулематозе (особенно при наличии интоксикации) может быть повышено содержание сиаловых кислот, серомукоидов, щелочной фосфатазы.
Диагноз лимфогранулематоза окончательно устанавливается только после биопсии, при обнаружении в препарате клеток Березовского — Штернберга. При этом идентифицируется гистологический вариант заболевания. Затем следует уточнение стадии и локализации процесса.
Дифференциальный диагноз лимфогранулематоза проводится в первую очередь с заболеваниями, сопровождающимися увеличением лимфатических узлов (хроническим лимфолейкозом, лимфосаркоматозом, туберкулезом лимфатических узлов, метастазами рака в лимфатические узлы и др.). При проведении дифференциального диагноза следует руководствоваться клинико-гематологическими особенностями заболевания, а также данными цитологического и гистологического исследования лимфатических узлов. В ряде случаев диагноз может быть поставлен только на основании цитологического исследования пунктата лимфатических узлов, которое имеет ряд преимуществ перед гистологическим исследованием, так как дает возможность изучить морфологию клеток и отличается простотой выполнения. При сомнительных результатах пункции рекомендуется биопсия лимфоузла.
Определенной, строго специфической картины органных проявлений лимфогранулематоза не существует. Если, например, поражен желудок, то к общему комплексу симптомов лимфогранулематоза могут присоединиться диспепсические явления, боль в надчревной области. При поражении тонкой кишки появляется упорный зловонный понос. Если лимфогранулематозный узел развивается в легком, появляются симптомы, напоминающие злокачественную опухоль: упорный кашель, одышка, боль в груди, ателектаз, гидроторакс, иногда гемоторакс. При медиастинальной форме лимфогранулематоза на первый план выступают выраженная одышка и компрессионные явления (отек шеи, застойная венозная сеть на груди, синдром Горнера и т. д.), вследствие чего возникают затруднения при дифференциации лимфогранулематоза с другими опухолями средостения (лимфосаркомой, метастазами рака в лимфатические узлы средостения, кистой средостения, аневризмой аорты и др.). При абдоминальной форме лимфогранулематоза клиническая картина его может напоминать брюшной тиф, бруцеллез, сепсис, а иногда симулировать острые заболевания органов брюшной полости — острый аппендицит, поддиафрагмальный абсцесс или абсцесс печени.
Для выявления скрытых локализаций лимфогранулематоза необходимо широко использовать рентгенологическое исследование органов грудной клетки (включая рентгенографию и томографию в прямой и боковой проекциях), пищевого канала, прямую нижнюю лимфографию с целью получения информации о состоянии глубоких тазовых лимфоузлов, рентгенологическое и радиоизотопное исследование костей, внутривенную урографию, сканирование печени и селезенки, по показаниям производить пункционную биопсию этих органов и диагностическую лапаратомию со спленэктомией, изучение пунктата костного мозга.
Τечение лимфогранулематоза зависит от клинической формы заболевания и гистологического варианта. При лимфоидном преобладании и нодулярном склерозе течение более благоприятное, чем при других вариантах.
Длительность хронической формы заболевания колеблется от 5 до 10 лет и более, подострой — 1—2 года и острой — от 6 недель до 6 месяцев. При современных методах терапии возможно полное выздоровление.
Лечение. Существуют три основных метода лечения при лимфогранулематозе: лучевой, химиотерапевтический, хирургический, а также их комбинация.
Лучевая терапия в лечении лимфогранулематоза по-прежнему занимает ведущее место, так как лимфогранулематозные узлы весьма чувствительны к рентгеновским лучам, действие которых сводится к подавлению специфических разрастаний в пораженных органах с развитием соединительной ткани и переходом в фиброз. Выраженный эффект достигается при хронических формах лимфогранулематоза, особенно в начальных его стадиях (I—II), и применении источников излучений высоких энергий, что позволило увеличить суммарную очаговую дозу до 30— 50 Гр в течение четырех недель. Продолжительность ремиссии в этих случаях составляет от 6 месяцев до 3— 5 лет. Эффективность рентгенотерапии при повторных курсах обычно снижается, вплоть до полной рентгенорефрактерности.
Опухолевая природа заболевания и возможность метастатического его распространения как в ближайшие, так и в отдаленные лимфатические узлы явились основанием для применения в настоящее время радикальной лучевой терапии. Сущность ее заключается в применении высоких суммарных доз облучения на пораженные и внешне неизмененные регионарные лимфатические узлы с целью разрушения опухолевых клеток. В противовес обычной лучевой терапии радикальное облучение больных лимфогранулематозом позволяет получать ремиссии большей продолжительности (иногда до 10 лет и более), хотя отрицательной стороной его является развитие цитопенического синдрома и поражения кожи в местах облучения.
Для стимуляции гемопоэза в таких случаях следует широко использовать гемотрансфузии и пересадки костного мозга.
Химиотерапия может быть рекомендована в следующих случаях: при генерализованных формах лимфогранулематоза с последующей (через 1,5 месяца) рентгенотерапией, направленной на оставшиеся пораженные узлы; при недоступности очагов поражения воздействию рентгеновских лучей; при рефрактерное к рентгеновским лучам (при повторных курсах).
К эффективным средствам химиотерапии лимфогранулематоза относятся винбластин, циклофосфан, допан, хлорбутин, прокарбазин (натулан), брунеомицин, адриамицин и др. Эти препараты кроме цитостатического эффекта обладают свойством повышать чувствительность лимфогранулематозных образований к рентгеновским лучам.
В процессе химио- и лучевой терапии лимфогранулематоза необходимо систематически следить за количеством лейкоцитов и тромбоцитов (не реже одного раза в неделю). В случае угнетения кроветворной функции лечение прерывают и проводят переливания крови, эритроцитной или лейкоцитной массы, трансплантации костного мозга. Химио- и рентгенотерапию сочетают с кортикостероидной терапией (преднизолон — 40—60 мг в сутки). Прямым показанием к последней служат выраженная интоксикация, развитие иммуноцитопенического синдрома (в первую очередь, гемолитической анемии), а также появление признаков недостаточности надпочечников.
Монохимиотерапия в настоящее время используется редко — у пожилых и ослабленных лиц, а также у больных с низкими показателями периферической крови.
В последние годы при генерализованных формах лимфогранулематоза с успехом применяется полихимиотерапия, основанная на сочетании противоопухолевых средств, относящихся к разным классам соединений и отличающихся по механизму действия. Широко используются схемы МОПП, ЦОПП и др. Схема МОПП: мустарген (эмбихин) — 6 мг/м 2 и онковин (винкристин) — 1,4 мг/м2 внутривенно в 1-й и 8-й дни цикла; прокарбазин (натулан) — 100 мг/м2 и преднизолон — 40 мг/м2 внутрь ежедневно на протяжении всего курса (14 дней). Схема ЦОПП включает те же препараты и в тех же дозах, только мустарген заменен циклофосфаном (по 600 мг/м 2). Применяется также следующая схема: брунеомицин (100 мкг/м2 внутривенно на 2-, 5-, 9- и 13-й день), циклофосфан (600 мг/м2) и винбластин (6 мг/м2 внутривенно в 1-й и 8-й день), преднизолон (40 мг/м2 внутрь ежедневно в течение 14 дней). Интервал между циклами — 2 недели. Число циклов варьирует в зависимости от стадии процесса и степени интоксикации (от 4—6 до 12).
В фазе консолидации ремиссии возможно применение лучевой терапии.
Через месяц после окончания лечения и наступления ремиссии необходимо назначить поддерживающую терапию. С этой целью чаще всего применяют винбластин (10—15 мг внутривенно еженедельно) или ту же схему полихимиотерапии (Μ.ΟΠΓΙ, ЦОПП или другую), при которой была достигнута ремиссия, но с 2— 3-месячными интервалами между циклами. Длительность поддерживающей терапии 1,5—3 года.
Хирургический метод лечения рекомендуется только при локальных формах лимфогранулематоза (удаление лимфогранулематозного очага с последующей лучевой терапией). С лечебной целью применяется также спленэктомия. При обосновании целесообразности этого метода учитываются следующие факторы: наличие возможных специфических образований в селезенке, способных стать источником диссеминации; установленная взаимосвязь спленэктомии и гематологической толерантности к облучению; предупреждение с помощью спленэктомии развития депрессии кроветворения под влиянием химио-и лучевой терапии.
Использованная литература
1. Внутренние болезни / Под. ред. проф. Г. И. Бурчинского. ― 4-е изд., перераб. и доп. ― К.: Вища шк. Головное изд-во, 2000. ― 656 с.