Во время Великого Раскола в Центральной Италии служители папского престола не имели никакой власти, чтобы заставить повиноваться, хотя Пизанская инквизиция, ободренная собравшимся в этом городе в 1409 г. собором приговорила одного человека к костру за постоянные открытые хулы и оскорбления святого трибунала. Когда на Констанцском соборе был положен конец Расколу, Мартин V в булле от 14 ноября 1418 г. заявляет, что еретики-фратичелли, когда инквизиторы пытаются применить к ним свою власть, требуют суда какого-нибудь светского сеньора, грозят своим преследователям, так что инквизиторы не смеют более исполнять своих обязанностей. Для устранения этого зла Мартин стал заменять официальных инквизиторов лицами, специально уполномоченными, например, в 1424 г. Мартин послал во Флоренцию профессора богословия и одного доминиканца судить трех фратичелли.
В Риме, когда появился настоящий ересиарх, не оказалось инквизиции, которая могла бы вести дело. В процессе Лютера не видно участия инквизиции. В булле от 15 июня 1520 г. не говорится ни слова о том, что учение Лютера было рассмотрено святым трибуналом; когда 21 июня 1521 г. это учение было публично осуждено, то церемонию совершал епископ Асколи; приговор, осуждавший на сожжение изображения и книги еретика, был произнесен профессором богословского коллегиума. Это было, возможно, самое важное из всех аутодафе, но инквизиция не приняла в нем участия.
В Неаполитанском королевстве инквизиция влачила печальное существование. Из грамот короля Роберта от 1334 и 1335 гг. и Иоанны от 1342 и 1343 гг. видно, что назначение инквизиторов еще продолжалось. Но никто из них не мог произвести более пятидесяти арестов, и приговоры объявлялись королевскими судами. У инквизиторов не было тюрем, и арестованные передавались королевским чиновникам, которые, по требованию святого трибунала подвергали их пытке. Деятельность инквизиции была главным образом направлена против евреев; впрочем, эта деятельность была слабая, так как в 1344 г. Климент VI приказывает своему легату в Неаполе строго карать всех евреев-вероотступников, как будто в этом городе не было инквизиции. Когда началось преследование фратичелли, Урбан V послал в Неаполь в 1368 г. специального инквизитора. Юрисдикция его простиралась и на Сицилию. Однако Григорий IX в 1372 г. приказал положить там конец этой ереси прелатам, как будто не было инквизитора. Но уже в 1373 г. Фридрих III приказал всем королевским чиновникам оказывать содействие инквизитору и его служителям. В 1375 г. Григорий потребовал у короля выдачи конфискованных имуществ на уничтожение ереси. Королевские грамоты 1415-1446 гг. показывают, что инквизиция продолжала еще существовать, но все приговоры должны были передаваться вице-королю, который раньше, чем утвердить арест, должен был представить дело королевскому судье.
Однако существовало еще некоторое подобие инквизиции: в следующем, 1428 г., Мартин V утвердил полномочия монаха, назначенного инквизитором в Беневент, Бари и Капитанате. Те немногие жизненные силы, которые остались у инквизиции, были еще более ослаблены в 1442 г., когда корона Неаполя перешла к Арагонскому дому. Арагонские короли редко допускали инквизиторов; когда же они разрешали святому трибуналу действовать, то всегда требовали, чтобы инквизиторы давали им подробные отчеты обо всяком своем шаге и чтобы решение выносилось совместно с гражданскими судьями и утверждалось королем.
В Сицилии инквизиция возродилась в 1451 г. с новой силой. Инквизитор Палермо сделал подлог, составив подробный указ от имени давно умершего императора Фридриха II. Этот акт, помеченный 1224 г., приказывал всем своим сицилийским подданным оказывать помощь и поддержку инквизиторам и предписывал конфискации, которые распределялись равномерно между фиском, инквизицией и Святым Престолом. Кроме того, евреи и неверные обязывались доставлять раз в год инквизиторам и их слугам все необходимое для содержания людей и вьючных животных. Подложность этого документа бросалась в глаза, не говоря уже о крупной ошибке в годе царствования, которым он был помечен; но Энрико удалось получить от короля Альфонса подтверждение этого документа, который был вторично подтвержден в 1477 г. Фердинандом Католиком и Изабеллой. Права, предоставляемые инквизитору, были очень широки и давали инквизиции полную силу, хотя приговоры ее и подлежали по-старому утверждению светской власти.
Основывая новую испанскую инквизицию, Фердинанд Католик получил для своего великого инквизитора право назначать делегатов во все страны, зависевшие от Кастилии и Арагона. Такой делегат был послан в Сицилию около 1487 г.; 18 августа того же года состоялось первое аутодафе, на котором была сожжена еретичка, бежавшая в Сицилию из Арагона. Затем идет период борьбы между папской инквизицией и инквизицией испанской, которую Фердинанд старался установить на острове под своим контролем. В конце XV в. Фердинанд насадил в Сицилии вполне испанскую инквизицию. Когда в 1503 г. Гонзальво де Кордова вел переговоры о передаче Неаполя Фердинанду, то одним из условий было, чтобы в городе не вводилась испанская инквизиция, уже получившая печальную известность. Условие было принято. Но Фердинанд, получив королевство тайными указами от 30 июня 1504 г. вопреки всем условиям договора, распространил на Неаполь юрисдикцию сицилийской инквизиции, предписав Гонзальво и всем королевским чиновникам оказывать ей поддержку и следить за тем, чтобы ни один подозрительный не мог уйти из королевства. Королевские указы побуждали доминиканских инквизиторов действовать энергичнее; происходили аресты и аутодафе. В 1510г. Фердинанд подумал, что население уже достаточно привыкло подчиняться желаниям короны, и один испанец был послан в качестве инквизитора. В ответ все королевство выразило готовность встать на защиту своих прав. Под давлением этих обстоятельств вице-король объявил, что проект введения испанской инквизиции оставлен. Доминиканская инквизиция продолжала действовать до 1547 г., пока более энергичная попытка ввести испанскую инквизицию с целью уничтожения протестантизма не вызвала беспорядков.