Дальнейшее освоение южных путей было, прежде всего связано с закреплением русских в Прибайкалье, с последующим выходом в Забайкалье и «Даурию» (Приамурье). Начало присоединению этих земель было положено постройкой Верхоленского острога (1641 г.) и первым походом русских на Байкал, осуществленным в 1643 г.
Байкал для России и всего мира открыл якутский пятидесятник Курбат Иванов, возглавивший в этом походе отряд служилых и промышленных людей. Значительная часть прибайкальских бурят без сопротивления согласились тогда принять российское подданство, однако в 1644—1617 гг. отношения с ними испортились. Главной причиной этого были самоуправство и злоупотребления, допущенные по отношению к бурятам присланным из Енисейска атаманом Василием Колесниковым. Но его экспедиция имела для освоения края и положительные результаты: она достигла северных берегов Байкала, где в 1647 г. был построен Верхне-Ангарский острог.
В том же году отряд енисейца Ивана Похабова совершил переход по льду на южный берег Байкала. В 1648 г. Иван Галкин обогнул Байкал с севера и основал Баргузинский острог. В 1649 г. казаки из отряда Галкина добрались до Шилки.
В середине XVII в. в Забайкалье действовали еще несколько отрядов служилых и промышленных людей. Один из них, возглавлявшийся основателем Якутска Петром Бекетовым, в 1653 г. предпринял поход на юг вверх по Селенге, а затем повернул в восточном направлении по Хилку, где в его верховьях основал Иргенский острог (у озера Иргень), а в районе будущего Нерчинска—Шилкинский («Шильский»).
Вхождение прилегающих к Байкалу земель в состав Российского государства произошло в довольно короткий срок и вскоре было закреплено сооружением еще целого ряда опорных пунктов — Балаганского, Иркутского, Телембинского, Удинского, Селенгинского, Нерчинского и др. острогов. В чем причина столь быстрого присоединения этого сравнительно густозаселенного края к России? Дело в том, что значительная часть его коренных обитателей стремились опереться на русских в борьбе с разорительными набегами монгольских феодалов. Сооруженная в районе Байкала цепь крепостей длительное время и обеспечивала защиту населения от вражеских вторжений.
Одновременно с закреплением русских в Забайкалье сложные и драматические события разыгрались в Приамурье. Слухи о наличии в этом районе большой и «хлебной» реки, серебряной, медной и свинцовой руды, ископаемой краски и иных «угод» доходили до сибирских воевод от различных групп служилых и промышленных людей уже с 30-х гг. и не могли не будоражить воображение. Однако первые достоверные и подробные сведения об Амуре и его притоках были получены в результате похода «письменного головы» (так называли помощников воевод, выполнявших особые поручения) Василия Пояркова с отрядом якутских служилых и небольшого числа «охочих людей» в 1643-—1646 гг.
Хорошо снаряженный и крупный по сибирским представлениям отряд (132 человека) поднялся по Алдану, Учуру, порожистому Гонаму до волока на Зею.
Главным результатом этого похода было то, что русские власти узнали не только о реальных богатствах «Даурской земли», но и о политической обстановке в ней. Оказалось, что берега Амура в основном заселяли фактически ни от кого не зависимые племена.
Слухи об открытых экспедицией Пояркова благодатных землях распространились по всей Восточной Сибири и всколыхнули сотни людей. На Амур были проложены новы более удобные пути. По одному из них в 1649 г. отправился отряд промышленника из устюжских крестьян Ерофея Хабарова.
Хабаров в 1652 г. наголову разгромил большой маньчжурский отряд, «подступивший» к нему с «огненным боем»; только убитыми враги потеряли 676 человек, тогда как казаки –10; однако было ясно, что на Амуре русских ждут более жестокие испытания.
Маньчжурское вторжение усиливалось и усугубляло урон, нанесенный хозяйству местного населения действиями хабаровской вольницы. Чтобы лишить русских продовольственной базы, маньчжуры применили привычный для их стратегии метод: насильственно переселили в долину Сунгари дауров и дючеров и совершенно разрушили местную земледельческую культуру.
В 1653 г. Хабарова отстранили от руководства «войском» и увезли в Москву. Царь, правда, наградил его, но не разрешил вернуться на Амур. Хабаровскими казаками там стали распоряжаться представители царской администрации. Общим итогом этих бурных событий стало присоединение к России Приамурья и начало массового переселения туда русских людей.
На исходе XVII столетия началось присоединение к России новых обширных земель и в северных районах Дальнего Востока. На временами посещавшуюся русскими еще с 60-х гг. Камчатку зимой 1697 г. «для прииску новых неясачных людей» отправились из Анадырского острога на оленях 60 служилых и промышленников, а также 60 ясачных юкагиров. Во главе экспедиции стоял казачий пятидесятник Владимир Атласов. Она в общей сложности продолжалась три года. За это время Атласов прошел тысячи километров по самым заселенным районам Камчатки (не дойдя лишь около 100 км до южной оконечности полуострова) «повоевал» одни родовые и племенные объединения и взял ясак «ласкою и приветом» с других. В основанном в центральной части полуострова Верхне - Камчатском остроге он оставил 16 человек (через три года они погибли на обратном пути), а сам в сопровождении 15 русских и 4 юкагиров вернулся с богатым ясаком в Анадырский острог, а оттуда в Якутск, где сообщил подробные сведения о пройденных землях и некоторые известия о Японии и «Большой земле» (видимо, Америке).
В Москве, куда вскоре прибыл Атласов, большой интерес вызвали как его рассказы, так и привезенный с камчатки японец Денбей, занесенный бурей к южному побережью полуострова в 1695 г. и находившийся в плену у камчадалов. Петр I велел Денбею обучать русских японскому языку.