Проявление на молекулярном уровне первичных эффектов мутантных аллелей




1. Отсутствие синтеза полипептидной цепи (белка), что может, выражается в накоплении токсических продуктов-предшественников, могут использоваться другие (обходные) пути обмена, часто также с патологическим исходом; в результате отсутствия первичного продукта гена может задерживаться какой-либо важный процесс, постоянно осуществляющийся в организме. Например, мутации генов, детерминирующих синтез ферментов репарации ДНК, приводят к невозможности восстановления постоянно возникающих нарушений в структуре ДНК, что обуславливает развитие злокачественных новообразований (пигментная ксеродерма).

2. Недостаточность выработки нормального первичного продукта. Например гипокаталаземия (низкий уровень каталазы в крови, сопровождающийся рецидивирующими инфекциями, изъязвлением десен и слизистой оболочки полости рта).

3. Избыточное количество белка. Например, при первичном гемохроматозе синтезируется избыточное количество глобина, что приводит к перенагруженности эритроцитов гемоглобином и соответственно железом. Увеличивается свертываемость крови, развивается гемосидероз паренхиматозных органов.

4. Синтез аномального белка. Например, серповидно- клеточная анемия, при которой изменена первичная структура цепь молекулы глобина Замены одной аминокислоты изменяет функциональные свойства Hb (пониженная растворимость, повышенная полимеризация). Такой Hb уже не может выполнять кислородакцепторную функцию и кристаллизуется при недостатке кислорода, а эритроциты приобретают серповидную форму, склеиваются, тромбируют капилляры.

Механизмы наследственных патологий

Генный блок — нарушение взаимодействия управляющих сигналов с ДНК, приво­дит к нарушению экспрессии генов. Управляющие сигналы: гормоны, АТ, субстраты, ионы.

Например, дефицит инсулина → не экспресируются гены инсулинозависимых белков-транс­портеров глюкозы → нарушается утилизация глюкозы инсулинозависимыми клет­ками.

Метаболический блок — изначально формулировался А. Гародом как ферментный. Но принимая во внимание дополнения Бидла и Тейтама метаболический блок бо­лее широкое понятие, включающее: ферментный блок, рецепторный блок, блок структурных белков.

Ферментный блок — нарушение каталитической функции фермента, аллостериче­ской регуляции и др.

Например, ФКУ (фенилкетонурия). Большинство случаев ФКУ сопровождается дефицитом печеночного фермента фенилаланин-4-гидроксилазы. В полном соответствии с концепцией Гарода, это ведет к резкому увеличению концентрации фенилаланина в крови.

Недостаток превращения фенилаланина в тирозин и подавление избытком фенилаланина активности тирозиназы поведет, в конечном итоге, к дефициту тирозиновых и триптофановых производных, включая пигмент меланин (что делает кожу, глаза и волосы больных светлыми), а также катехоламины (что проявляется гипотензией) и серотонин (что имеет отношение к развитию эпилептиморфных «салаамовых судорог»).

Избыток фенилаланина метаболизируется обходными путями, повышается концентрация его альтернативных продуктов метаболизма, избыток которых выводится с мочой (фенил-ПВК и фенилмолочная кислоты, фенилацетилглутамин). При этом образуются метаболиты, практически отсутствующие в норме (фенилэтиламин, ортофенилуксусная кислота).

Эти соединения рассматриваются, как нейротоксины и способны нарушать метаболизм липидов в мозге. В сочетании с дефицитом некоторых нейромедиаторов этот механизм считают ответственным за прогрессирующее снижение интеллекта у больных фенилкетонурией

Рецепторый блок — нарушение функции распознавания рецептором сигнальной молекулы, дефект G-белка.

Например, семейная гиперхолестеринемия II А типа, для этой патологии характерен дефектен рецептор для ЛПНП на гладкомышечных стенках сосудов. В этом слу­чае экзогенный холестерин проникает в клетку путем слияния с цитоплозматической мембраной → не запускаются генные программы, направленные на снижение синтеза эндогенного холестерина и др. → переполнение клетки холестерином → превращение в пенистую клетку → основа атеросклеротической бляшки.

При псевдогипопаратирозе из-за наследственной мутации гена одного из G-белков (Gsa) имеется нарушение в работе этого пострецепторного сопрягающего механизма, и в результате клетки становятся резистентны к различным сигналам-стимуляторам аденилатциклаз, особенно, к паратгормону.

Блок структурных белков

Примером, могут служить коллагенопатии. Так называемый синдром Элерса-Данло, характеризующийся системными нарушениями прочности и структуры коллагена, находит свое выражение в повышенной растяжимости и сниженной прочности кожи, излишней подвижности суставов, ломкости сосудов, а у некоторых больных осложняется разрывами внутренних органов (артерий, матки, кишечника).

 



Поделиться:




Поиск по сайту

©2015-2024 poisk-ru.ru
Все права принадлежать их авторам. Данный сайт не претендует на авторства, а предоставляет бесплатное использование.
Дата создания страницы: 2016-02-13 Нарушение авторских прав и Нарушение персональных данных


Поиск по сайту: