Дофамин в ядрах вентральной покрышки:
аксоны идут в кору больших полушарий, регулируя скорость обработки сенсорной информации, скорость мышления, положи-тельные эмоции, связанные с получением новых знаний, творчеством.
При чрезмерно активных влияниях покрышки (гене-тически заданный избыток DA-рецепторов в коре и др.): расстройства восприятия и мышления, галлюцина-ции (слуховые, обонятельные), шизофрения (1% населения).
Антагонисты дофамина (нейролептики): препараты для ослабления симптомов шизофрении и психозов.
Аминазин – вещество, с которого началась современная психофармакология; антагонист рецепторов к NE и DA; легко вызывает симптомы акинезии и эмоциональную тупость, вырабатывается привыкание и зависимость.
Галоперидол – D2-антагонист; легче контролировать и прогнозировать эф-фекты; в настоящее время продолжается поиск мягко действующих нейролептиков
Таким образом, воздействуя на систему дофамина, мы оказываемся «между двух огней»: нейролептики, ослабляя симптомы шизофрении и психозы, приводят к паркинсоноподобным измененим работы мозга;
агонисты дофамина и L-дофа, подавляя проявления паркинсонизма, способны вызвать бред и галлюцинации.
Кроме того, во всех случаях формируется привыкание и зависимость.
Тем не менее, альтернативы нейролептикам пока нет.
Психозы и шизофрения – очень распространенные и самые тяжелые психические заболевания. Если страдающий шизофренией нередко осознает, что болен, сотрудничает с врачом [ «Игры разума» ], то при психозе пациент обычно считает, что с ним всё в порядке, и это окружающий мир следует «подправить»… [ Психоз – патологически высокая значимость какой-либо биологич. потребности: агрессия, секс («маньяки»), страх, жажда власти, «груминг» и др.). ]
Модификация синапсов как основа обучения: сравнительный анализ процессов, наблюдаемых в коре больших полушарий и коре мозжечка.
Сначала происходит ассоциативное научение (пример с крысой, которую учат прыжком реагировать на звонок, иначе удар током.) Чтобы приблизить эту схему к реальности надо добавить еще один фактор: влияние центров положительного подкрепления. Эти влияния должны одновременно с сенсорными стимулами подействовать на обучающиеся нейроны и тогда начнется синтез Glu-рецепторов. Таким образом, произошло формирование нового канала для передачи информации. Данный механизм – главной способ формирования долговременной памяти, которая по сути заключается в ассоциациях между сенсорными стимулами и двигательными реакциями.
Подобного рода обучение идет медленно (часы и сутки). Но это не единственный путь формирования канала для передачи информации. Есть еще один способ – выбивание Mg2+ - пробок (NMDA-рецепторы). Этот путь малостабильный (кратковременная память), но зато очень быстрый. Поэтому, как правило, информация сначала записывается на кратковременную память, а затем происходит «перезапись» в долговременную.
Кроме синтеза дополнительных рецепторов и активации NMDA-рецепторов, есть и другие способы повысить эффективность синапсов.
-Фосфорилировать постсинаптические рецепторы
-Синтезировать больше медиатора
-увеличить число кальциевых каналов
-увеличить размер синапса.
Билет № 20.
Впсп и Тпсп и Пд.
Открывание Na+-каналов «разрешает» вход Na+ в клетку;развивается волна деполяри-
зации – «возбуждающий постсинаптический потенциал»(ВПСП).
Длит-ть ВПСП: 10-20 мс; амплитуда 5-10 мВ. Одиночного ВПСП, как правило, не хватает, чтобы достичь порога запуска ПД. ПД может быть запущен повторной стимуляцией одного
и того же синапса («временнáя суммация»).Данное событиеозначает, что сигнал, пришедший по аксону,подтвердил свою значимость и «достоен» передаваться дальше
по сети нейронов; он успешно миновал синапс.
Кроме «временнóй» выделяют также пространственную суммацию. В этом случае накладываются друг на друга ВПСП, обусловленные одновременным срабатыванием нескольких соседних синапсов.
Ситуация пространственной суммации соответствует логической ячейке по типу «И»: сигнал будет передаваться дальше, если выполнено несколько условий.
По такому принципу идет, например, опознавание сенсорных образов. При этом каждый синапс сообщает о наличии определенного признака:«вижу черный объект»,
«вижу квадрат», «вижу белый фон». Какой образ опознаем?
Открывание К+-каналов «разрешает» выход К+ из клетки; развивается волна гиперполяризации – «тормозный пост- синаптический потенциал» (ТПСП).
Будем активировать синапс, в котором идет экзоцитоз меди-атора, открывающего хемочувствительные К+-каналы, и регистрировать изменения заряда в клетке.
Параметры ТПСП близки к ВПСП: длит-ть 10-20 мс; амплитуда 5-10 мВ.
ТПСП взаимо-действуют с ВПСП по принципу пространственной суммации, вычитаясь из них и мешая запуску ПД.
Роль ТПСП в работе нейронов соответствует логической ячейке по типу «НЕ»: сигнал не будет передаваться дальше, если активны тормозные синапсы.
Число тормозных и возбуждающих синапсов в ЦНС примерно одинаково. Это означает, что торможение («не проводить лишние сигналы») не менее важный процесс, чем возбуждение («проведение сигналов»).
Например, такие важнейшие функции мозга, как внимание и двигательный контроль, основаны на работе тормозных синапсов и медиаторов. Вернемся к ТПСП. Не только открывание К+-каналов, но и Cl-каналов ведет к развитию торможения.
Ионов Cl- в межклеточной среде в 10-30 раз больше, чем в цитоплазме; следовательно, равновесный потенциал (по уравнению Нернста) составляет от -60 мВ до -90 мВ.
Серотонин.
Синтез серотонина (5-НТ) идет в 2 стадии
1. Из пищевой аминокислоты триптофана образуется 5-гидрокситриптофан;
фермент триптофангидроксилаза.
2. Из 5-гидрокситриптофана образуется 5-гидрокситриптамин (5-НТ; серотонин);
фермент декарбоксилаза ароматических аминокислот.
Серотонин является тканевым гормоном (увеличивает тонус гладких мышечных клеток в стенках сосудов и ряда других внутренних органов).
Кроме того, серотонин – медиатор ЦНС; вырабатывают нейроны ядер шва (верхне-центральная зона среднего мозга, моста и продолговатого мозга с переходом в спинной мозг); аксоны клеток ядер шва расходятся по всей ЦНС, образуя контакты обычного и варикозного типа.
Жизненный цикл 5-НТ:
1. В верхней части рисунка – пресинаптическое окончание.
2. Синтез 5-НТ из триптофана.
3. Перенос 5-НТ в везикулу.
4. Экзоцитоз 5-НТ.
5. Синаптическая щель.
6. Взаимодействие 5-НТ с постсинаптическим рецептором.
7. Отросток постсинаптической клетки.
8. 5-НТ влияет на пресинаптический рецептор (аутоторможение экзоцитоза).
9. Обратный захват 5-НТ.
10. 5-НТ повторно загружается в везикулу либо разрушается с помощью МАО.
11. Продукт распада 5-НТ гидрокси-индо-лил-уксусная кислота удаляется из пресинаптического окончания.
Рецепторы 5-НТ:
7 типов с подтипами (5-НТ1 … 5-НТ7);постсинаптические, кроме 5-НТ1В и 5-НТ1D (пресинаптические);5-НТ1: тормозят аденилатциклазу и экзоцитоз медиаторов (ослабляя выброс Glu вызывают торможение; ослабляя выброс ГАМК – возбуждение). 5-НТ2: активируют фосфолипазу С (фермент, который через синтез ВтП вызывает закрывание К+-каналов); 5-НТ3: ионотропные, имеют Na+-канал (много в гиппокампе);
5-НТ4 – 5-НТ7: активируют аденилатциклазу, распространены существенно меньше (в основном в базальных ганглиях и коре больших п/ш).
Периферические эффекты 5-НТ:
Серотонин как тканевой гормон в наибольшем количестве выделяется тромбоцитами:
- повреждение стенок сосуда;
- далее: активация тромбоцитов;
- запуск реакций свертывания: превращение белка плазмы фибриногена в фибрин (фибриновая сеть – основа тромба);
- параллельно из тромбоцитов выделяется 5-НТ, вызывающий сокращение гладких мы-шечных клеток в стенках сосудов (спазм сосудов уменьшает кровотечение).
Сбой в работе этой системе может вести к мигреням (5% мужчин, 15% женщин).
Дело в том, что в крови постоянно происходит спонтанное разрушение тромбоцитов, определяющее «фоновый» уровень 5-НТ плазмы и во многом – тонус сосудов. Иногда (по не очень понятной причине) тромбоциты разрушаются активнее, чем обычно. Это вызывает сначала рост тонуса сосудов (в плазме слишком много 5-НТ), а затем – их избы-
точное расслабление (снижение содержания 5-НТ плазмы из-за уменьшения числа разрушающихся тромбоцитов). К падению 5-НТ в плазме особенно чувствительны сосуды головного мозга, они расширяются, возникает отек и головная боль. Лечение – агонисты 5-НТ1-рецепторов (например, суматриптан).
3. Миндалина.
Миндалина относится к базальным ганглиям больших полушарий; вместе с гипоталамусом отвечает за многие биологические потребности: пищевую, питьевую, половую и родительскую, в безопасности (центры страха и агрессии).
Центры пищевой и питьевой потребностей (голода и жажды) находятся в средней части гипоталамуса и в меньшей мере связаны с миндалиной.
Центры полового и родит. поведения (передняя часть гипоталамуса) работают вместе
с миндалиной, «откликаясь» на изменения концентрации ряда гормонов.
Центры страха и агрессии (задняя часть гипоталамуса) работают
под управлением миндалины.
С миндалиной также связана потребность доминирования в стае и ряд других «зоосоциальных» (по П.В. Симонову) потребностей.
При на рушении миндалины наблюдается нарушение процедуры смены и выбора доминанты, нервная система может «зависать» на той или иной потребности(мании, психозы). При этом более «тонкие» потребности нередко вообще исчезают(например, стремление доминировать в стае).
Билет 21
Пресинаптическое окончание: строение и основные события, вызывающие экзоцитоз (выброс) медиатора. Примеры нарушений экзоцитоза.
Главное «действующее лицо» в синаптической передаче –медиатор. Медиатор проходит в синапсе полный «жизненный цикл», включающий 4 этапа: синтез и накопление в пресинаптическом окончании; выброс в синаптическую щель при появлении ПД; действие на рецепторы постсинаптической мембраны (запуск возбуждения или торможения постсинаптической клетки); инактивация (прекращение действия медиатора на рецептор).
Если синтез идет прямо в пресинаптическом окончании,
то далее медиатор «загружается» в пустые везикулы
(с помощью особых белков-насосов).
Комплекс Гольджи в этом случае поставляет пустые везику-
лы (1); значительная часть пустых везикул отделяется от пре-
синаптической мембраны (2) после выброса медиатора (3).
Выброс (экзоцитоз) медиатора в синаптическую щель происходит после появления ПД, который вызывает открывание электрочувствительных Са2+-каналов (примерно на 2-3 мс).
В результате в пресинаптическое окончание успевает войти несколько сот ионов Са2+, которые активируют белки, запускающие экзоцитоз. Для экзоцитоза одной везикулы требуется несколько (не < 4-х) ионов Са2+. Особые белки-насосы быстро
удаляют Са2+ из пресинаптического окончания (как в случае клеток сердца), иначе выброс медиатора не прекратится. Приход одного ПД в среднем вызывает выброс содержимого примерно 50 везикул. Увеличение концентрации Са2+ в межклеточной среде ведет к его более активному входу в пресинаптическое окончание и росту выброса медиатора (СаCl2 = хлорид кальция – мягкий стимулятор работы нервных и мышечных клеток, сердца). Ионы Mg2+ способны проникать через Са2+-каналы, но не акти-вируют белки, запускающие экзоцитоз. Добавка Mg2+ в среду ведет к снижению входа Са2+ и падению выброса медиатора (Mg2+ конкурирует с Са2+ за вход в окончание аксона; MgSO4 = магнезия – тормозит работу синапсов и сердца, снижает тонус сосудов).
Бактерия ботулизма – почвен-ный микроб, анаэробный (не выносит О2). Ее токсин блоки-рует белки, отвечающие за экзоцитоз; отравление (если бактерия оказалась в консервах) ведет к слепоте, параличам и смерти. Но БОТОКС используют в клинике и косметологии (блокада нервно-мышечных синапсов, снятие спазма мышц). Каракурт «черная вдова»:
токсин представляет собой белок, схожий с постоянно открытым Са2+-каналом.
После укуса паука токсин встраивается в мембрану пресинаптическ. окончания, вызывая мощный вход Са2+, выброс медиатора и судороги; затем запас медиатора истощается, наступает паралич и остановка дыхания
последовательности событий, происходящих в синапсе:
(1) распространение ПД;
(2-4) вход ионов Са2+ и экзоцитоз;
(5) медиатор попадает в щель;
(6) действие медиатора на белки-рецепторы;
(7-8) деполяризация либо гиперполяризация постсинаптической мембраны; возможен запуск ПД.
Взаимодействие медиаторов и рецепторов идет по принципу «ключ-замок», после чего рецепторы запускают ответные реакции нейрона. Чаще всего это происходит с участием промежуточных G-белков.
Гистамин как медиатор и тканевой гормон. Рецепторы гистамина. Антигистаминные препараты: применение и побочные эффекты.
Гистамин: моноамин, образующийся при декарбоксилировании незаменимой пищевой аминокислоты гистидина (HDC – гистидин декарбоксилаза). На периферии – запускает воспалительные реакции (расширение сосудов, отек и др.).
В ЦНС – активирующий медиатор; соответствующие нейроны расположены в туберо-маммилярном ядре заднего гипоталамуса; их аксоны расходятся по всему мозгу.
Три типа рецепторов:
Н1 – воспаление и аллергические реакции, много в ЦНС;
Н2 – активируют секрецию желудка, много в ЦНС;
Н3 – только в ЦНС.
Антигистаминные препараты, ослабляющие симптомы воспаления – антагонисты Н1-рецепторов. Если проходят ГЭБ («старое поколение»: димедрол, супрастин), то вызывают торможение, сонливость, плохо сочетаются с алкоголем. «Новое поколение» слабо преодолевает ГЭБ: кларитин, фенкарол.
Тормозное действие Н1-антагонистов используется для борьбы с укачиванием: драмина и т.п. (важно не принять слишком много, а то уснете…)
Ассоциативная лобная кора и три последовательных этапа выбора поведенческой программы. Последствия повреждений ассоциативной лобной коры.
Передняя часть лобной доли – ассоциативная лобная кора: с учетом сенсорных сигналов, сигналов от центров потребностей, памяти и мышления принимает решения о запуске поведенческих программ («центр воли и инициативы»)
Повреждения ведут к ухудшению качества выбора программ, а серьезные повреждения к прекращению выбора. В этом случае мозг зависает до получения команды из вне, либо до появления сильной внутренней потребности. Лоботомия – перерезка волокон белого вещества, соединяющих ассоциативную лобную кору с остальным мозгом. Через несколько лет после нобелевской за лоботомию – появление нейролептиков. После выбора программы она передается в заднюю часть лобной доли (премоторная и моторная), а оттуда запускаются конкретные двигательные реакции. Необходимо контролировать успешность каждого этапа программы. Это выполняет поясная извилина. В ней проходит сравнение реальных и ожидаемых результатов поведения – результат идет в ассоц. лобную кору. При совпадении реального и ожидаемого ассоц.любная кора дает рекомендацию продолжения программы (положительная эмоция). При несовпадении коррекция или замена программы (отриц. эмоция).
Билет №23.
1) 23-1. G-белки и вторичные посредники (ВтП): общая характеристика и примеры важнейшей
роли ВтП (цАМФ, ионов Са2+ и др.) в передаче сигнала внутри клетки.
---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
ВтП – особый класс регуляторных в-в, по значимости не уступающий гормо-нам и медиаторам. Пример ВтП: цАМФ – циклическая аденозин-моно-фосфорная кислота, образуемая из АТФ ферментом аденилатциклазой. Наиболее типичная реакция нейрона: G-белок активирует фер-мент, синтезирующий вторичный посредник (ВтП) – особое ве-щество, которое продолжает передачу сигнала внутри клетки. На следующем этапе ВтП запускает открывание ионных каналов
для Na+, K+либо Cl-(хемочувствительные ионные каналы). Вход Na+– возбуждение клетки; выход K+и вход Cl-– торможение.
Основное назначение ионов Са2+ в пресинаптическом окончании — это воздействие на сложный белковый комплекс, встроенный в мембрану везикул. Этот комплекс включает
белки, ответственные за фиксацию пузырька в цитоплазме и за его контакт с пресинаптической мембраной. Под действием Са2+ (для этого нужно четыре иона) везикула приходит в движение. Достигая пресинаптической мембраны, пузырек «слипается» с ней, в результате чего медиатор попадает в синаптическую щель. Весь этот процесс протекает очень быстро — в течение 1—5 мс, а примерно через 10 с можно наблюдать процесс восстановления везикул: они отделяются от мембраны и возвращаются в пресинаптическое окончание. В дальнейшем эти пустые пузырьки могут быть вновь заполнены медиатором. Запустить выброс содержимого везикул чрезвычайно важно, но не менее важно быстро остановить этот процесс. Выделяют два типа рецепторов — ионотропные и метабо-
тропные. Возбуждение метаботропного рецептора выражается в изменении внутриклеточного метаболизма, т. е. течения биохимических реакций. С внутренней стороны мембраны к такому рецептору присоединен целый ряд других белков, выполняющих ферментативные и частью передающие(«посреднические») функции.Белки-посредники относятся
к G-белкам. Под влиянием возбужденного рецептора G-белок
воздействует на белок-фермент, обычно переводя его в «рабочее» состояние. В результате запускается химическая реакция: молекула-предшественник превращается в сигнальную
молекулу — вторичный посредник. Вторичные посредники — это мелкие, способные к быстрому перемещению молекулы или ионы, передающие сигнал внутри клетки. Этим они отличаются от «первичных посредников» — медиаторов и гормонов, передающих информацию от клетки к клетке. Наиболее известным вторичным посредником является цАМФ (циклическая аденозинмонофосфорная кислота), образуемая из АТФ с помощью фермента аденилат-
циклазы. Похожа на него цГМФ (гуанозинмонофосфорная кислота). Другими важнейшими вторичными посредниками являются инозитолтрифосфат и диацилглицерол, образуемые из компонентов клеточной мембраны под действием фермента фосфолипазы С. Чрезвычайно велика роль Са2+, входящего в клетку снаружи через ионные каналы или высвобождающегося из особых мест хранения внутри клетки («депо» кальция). В последнее время много внимания уделяется вторичному посреднику N0 (оксиду азота), который способен передавать сигнал не только внутри клетки, но и между клетками, легко преодолевая мембрану, в том числе от постсинаптического нейрона к пресинаптическому.
· В критический период онтогенеза происходит выбор самого
активного сенсорного входа и соответствующий синапс резко
увеличивает свою эффективность. В результате в обучающем-
обучающемся нейроне возникают ПД, включающие определенную поведенческую программу.
Понятно, что ключевую роль в данном процессе играет механизм модификации обучающегося синапса. Каким образом он начинает работать более эффективно, т. е. генерировать
больший ВПСП в ответ на то же количество медиатора? Современные представления о механизмах этого процесса:выделяющийся из пресинаптического окончания медиатор (глутаминовая кислота) действует на соответствующие метаботропные рецепторы, запуская образование вторичного посредника (например, ц-АМФ). Вторичный посредник, передавая сигнал внутри обучающегося нейрона, проникает в ядро и воздействует на ДНК. Конечным результатом такого воздействия является активация генов, управляющих синтезом рецепторов к глутаминовой кислоте: с них «снимается копия» — и-РНК, которая по- ступает к рибосомам. Рибосомы синтезируют новые белки-рецепторы к глутаминовой кислоте, которые встраиваются в постсинаптическую мембрану самого активного синапса, передающего информацию о характеристиках импринтингуемого объекта. Встраивание в постсинаптическую мембрану дополнительных рецепторов является тем ключевым фактором, который приводит к увеличению эффективности синаптической передачи.
Белково-пептидные гормоны (первая группа) состоят из це-
цепочек аминокислот, их молекулы велики и, что очень важно, плохо растворяются в жирах, составляющих основу биологи- биологических мембран и мембран, которые окружают любую клетку: это аденокортикотропный гормон гипофиза, тиреотропный гормон, лютеинизирующий гормон, инсулин. Их действие развивается быстро — за минуты, но продолжается очень не-
недолго. Обычно гормоны этой группы накапливаются в секретирующих клетках и быстро высвобождаются из них в случае необходимости. Проникнуть внутрь клетки через липидные слои мембраны такие молекулы не могут, и рецепторы к ним расположены на поверхности клетки. При таком виде рецепции.необходимо решить две задачи: во-первых, сигнал воздействия гормона нужно передать внутрь клетки и, во-вторых, усилить этот сигнал, чтобы достичь значительно-
значительного изменения работы клетки. Разберем один из вариантов та-
такого взаимодействия гормонов с клеткой. Каждая молекула гормона связывается с одним рецептором на поверхности клетки-мишени. Пространственная структура
рецептора при этом меняется, и он взаимодействует с молекулой G-белка, также встроенного в мембрану. G-белок в свою очередь активирует фермент аденилатциклазу, способную
индуцировать образование большого числа молекул — мощнейшего регулятора внутриклеточных процессов (ц-АМФ), которая может влиять на различные реакции, протекающие
в клетке. Как один из наиболее вероятных видов воздействия, он активирует фермент протеинкиназу А, «снимая» с нее регулирующую субъединицу. Освободившись
от этой субъединицы, протеинкиназа А начинает присоединять к определенным белкам клетки высокоэнергетические фосфатные группы, т. е. фосфорилирует их. Одни из таких
белков являются ферментами, другие входят в состав стенок каналов, которые пропускают в клетку или выпускают из нее различные ионы. Фосфорилированные белки резко изменяют свою биологическую активность, и вся работа клетки резко активизируется: мышечная клетка будет сильнее сокращаться, секреторная клетка будет вырабатывать больше веществ. При такой схеме передачи гормонального сигнала в клетку сам гормон называют первым посредником, ц-АМФ называют вторым посредником, а протеинкиназу А, которая изменяет работу множества белков клетки, называют внутриклеточным эффектором. По ходу описанного каскада реакций происходит мощнейшее усиление сигнала. Так, одна молекула адренокортикотропного гормона (АКТГ), взаимодействуя с рецептором менее одной секунды, способна активировать около
1000 молекул аденилатциклазы, которые все вместе способны образовать более 1 млн молекул ц-АМФ и т. д. Таким образом, коэффициент усиления в гормональных каскадах способен до-
достигать 107—108. Но естественно, белково-пептидные гормоны могут и тормозить работу клетки. В этом случае сигнал от рецептора, с которым связался гормон, доходит до особого вида G-белка, который не активирует, а, наоборот, тормозит активность аденилатциклазы.
2) 23-2. Вещество Р: особенности химического строения, медиаторные и периферические
эффекты. Аденозин и антагонист его рецепторов кофеин.
Первым открытым регуляторным пептидом стала субстанция Р
(SP; из семейства тахикининов).Состоит из 11 а/к: Arg Pro Lys Pro Gln Gln Phe Phe Gly Leu Met При внутривенном введении вызывает болевые ощущения, поскольку (как оказалось) вместе с Glu выделяется из окончаний аксонов сенсорных нейронов, воспринимающих боль.
Кроме того, субстанция Р выделяется из периферических отростков сенсорных нейронов,
запуская воспалительную реакцию (расширениесосудов, выброс гистамина из mast cells –
«тучных клеток»).
Тучные клетки – депо гистамина в тканях; именно на них действуют
аллергены. Heterocephalus glaber: голый землекоп (колонии с самкой-маткой, 2-3 самцами и десятками рабочих особей). Потеря гена белка-предшествен-ника вещества Р; нет кожной болевой чувствительности. Экзоцитоз SP – под тормозным контролем энкефалинов.Пептидные медиаторы — вещества, состоящие из цепочек аминокислот. Первым из них было открыто вещество Р (от powder — порошок), выделенное из сухого порошка спинного мозга. Этот пептид состоит из 11 аминокислот. Его введение в кровь в очень малых дозах вызывает расширение кровеносных сосудов и спазм кишечника (рецепторы находятся на гладких мышечных клетках). Вещество Р вырабатывается нейронами спинномозговых ганглиев, связанными с восприятием болевой чувствительности. Пептид обнаруживается как в пресинаптических окончаниях их аксонов (задние рога спинного мозга), так и в чувствительных нервных окончаниях кожи. В задних рогах вещество Р работает (совместно с глутаминовой кислотой) как истинный медиатор, передающий сигнал на нейроны серого вещества. В коже оно выполняет гормоноподобную функцию,
вызывая воспалительный процесс. Вырабатывается вещество Р и некоторыми интернейронами ЦНС. В таком случае оно содержится в пресинаптических окончаниях совместно с другими медиаторами (например, ГАМК). Синтез медиаторов-пептидов (в том числе опиоидных)
протекает значительно сложнее по сравнению с синтезом медиаторов других групп. В ходе этого процесса рибосомы вначале строят белок-предшественник, а затем особые ферменты вырезают из него необходимые фрагменты, причем один белок может содержать внутри себя несколько медиаторов-пептидов. Основной механизм действия опиоидов в ЦНС — пресинаптическое торможение выделения медиаторов. Рассмотрим его на примере задних рогов спинного мозга, передающих болевую чувствительность. Из схемы видно, что, соединяясь с пресинаптическими рецепторами, энкефалины способны ослабить работу основного синапса двумя путями. Во-первых, они понижают активность аденилатциклазы (АЦ) и синтез цАМФ; во-вторых, действуя
через фосфолипазу, способствуют открыванию хемочувствительных К+-каналов; в результате активность Са2+-каналов снижается, поскольку она зависит и от количества цАМФ, и
от потенциала на мембране. Количество входящего кальция падает, это уменьшает выброс везикул с глутаматом и веществом Р, и передача боли ослабляется.
Вещество Р, энкефалины и эндорфины — это только отдельные представители регуляторных нейропептидов. Разнообразие этого класса медиаторов и модуляторов деятельности нервной системы чрезвычайно велико. В него входят сотни соединений, составляющие несколько десятков семейств.
Почему регуляторные пептиды так многочисленны?
Первый вариант ответа. С регуляторными пептидами связаны очень «тонкие» и специфические функции, и за каждую функцию отвечает свой пептид (семейство пептидов).
Второй вариант. Регуляторные пептиды – «рудиментарные медиаторные системы», остатки эволюционно древних путей передачи информации, которые существовали еще во времена бактериальных колоний или, например, колоний кишечнополостных (синхронизация размножения у коралловых полипов).
В мозге млекопитающих пептиды-медиаторы (за некоторыми исключениями, вроде опиоидов и SP) проявляют себя мало; но рецепторы
сохранились и мы можем использовать их в
качестве мишеней для лекарственных препаратов («черный ход» в мозговые процессы).
· Аденозин.
При «глубоком» распаде (выде-ление энергии) АТФ превраща-ется сначала в АДФ, потом в АМФ и наконец в аденозин. Появление значительных количеств аденозина – признак истощения запасов энергии, утомления (необходим отдых).Основной рецептор – А 1 (аденозиновый 1-го типа); тормозит активность аденилатциклазы (падает вход Са2+, растет выход К+). Аденозин оказывает, по сути, защитное действие на нервную ткань при перегрузке (в сердце – расширение сосудов).
Антагонисты аденозина кофеин, теофиллин (шоколад, чай) и некоторые другие проявляют свойства психомотор-ных стимуляторов, снимают утомление, стимулируют работу многих внутренних органов. Возможно постепенное форми-рование привыкания и зависимости. Первоначально (1886) главными компонентами кока-колы были богатый кофеином орех кола плюс экстракт листье коки. Последний в 1903, когда стала известна опасность кокаина, был убран из рецептуры. В одном стакане колы содержится 6(!) чайных ложек сахара; типичный вкус сегодняшняя кола получает от добавления ванилина, цимтового масла, масла гвоздики и лимона.
Орех кола – дерево высотой около 20 м; в плодах несколько орехов; содержание кофеина в них может достигать 2%.
Кофеин активирует все типы нейронов; в тех случаях, когда активация затрагивает преиму-щественно ГАМК-клетки, кофеин может вызывать успокоение, торможение и даже засыпание.
3) 23-3. Общая характеристика функций таламуса. Принцип латерального торможения.
Произвольное и непроизвольное внимание. Основные группы ядер таламуса.
· Таламус, зрительный бугор – отдел промежуточного мозга, подкорковый центр всех видов чувствительности, кроме обонятельной. Расположен между средним мозгом и корой больших полушарий. Координирует внешние проявления эмоций, изменения дыхания, пульса, давления, координирует мимику, жестикуляцию, другие проявления эмоций.
Нейроны таламуса образуют 40 ядер. Топографически ядра таламуса подразделяются на передние, срединные и задние. Функционально эти ядра можно разделить на 2 группы:
· специфические ядра входят в состав специфических проводящих путей. Это восходящие пути, которые передают info от рецепторов органов чувств к проекционным зонам коры полушарий большого мозга. Важнейшим из специфических ядер являются латеральное коленчатое тело, участвующее в передаче сигналов от фоторецепторов, и медиальное коленчатое тело, передающее сигналы от слуховых рецепторов.
· неспецифические ядра таламуса относят к ретикулярной формации. Они выполняют роль интегративных центров и оказывают преимущественно активирующее восходящее влияние на кору полушарий большого мозга.
Активацию нейронов неспецифических ядер таламуса особенно эффективно вызывают болевые сигналы (таламус – высший центр болевой чувствительности). Повреждения неспецифических ядер таламуса приводят также к нарушению сознания: потере активной связи организма с окружающей средой. Таламус (зрительный бугор) — парный, яйцевидной фор-
формы, образован главным образом серым веществом. Таламус является подкорковым центром видов общей чувствительности (болевой, температурной, тактильной). Медиальная и дорзальная поверхности таламуса свободны, поэтому хорошо видны на разрезе мозга. Передняя (нижняя) поверхность таламуса сращена с гипоталамусом, латеральная — прилежит к внутренней капсуле. Передний конец {передний бугорок) таламуса заострен, задний (подушка) закруглен. Медиальная поверхность правого и левого таламусов, обращенные друг к другу, образуют боковые стенки полости промежуточного мозга — третьего желудочка, они соединены между собой межталамическим сращением. Часть промежуточного мозга, расположенная ниже таламуса и отделенная от него гипоталамической бороздой, составляет субталамус. Сюда продолжаются покрышки ножек мозга, здесь заканчиваются красные ядра и черное вещество среднего мозга.
Таламус – фильтрует информацию, поднимающуюся в кору больших полушарий, пропуская сильные и новые сигналы (непроизвольное внимание), а также сигналы, связанные с текущей деятельностью коры («по заказу» коры, произвольное внимание).
Билет №24
Три пути инактивации медиаторов:общая характеристика и конкретные примеры для каждого из вариантов. Последствия блокады путей инактивации.
Инактивация – это процесс удаления медиатора с рецептора для предотвращения слишком длительной (сильной) передачи сигнала.
В каждом конкретном синапсе используется один трех путей инактивации:
1) разрушение медиатора с
помощью фермента;
2) перенос медиатора в пре-
синаптическое окончание;
3) перенос медиатора в гли-
альные клетки.
Путь 1. Фермент обычно распо-ложен на постсинаптической мембране, но может находить-ся и в синаптической щели; этот способ наиболее быстрый, хотя и не экономный (потеря ценного вещества – медиатора)
Инактивация дофамина: обратный
захват и последующее повторное использование либо разрушение
с помощью МАО(фермент моноаминоксидаза;расщепляет самые разные моноамины, в т.ч. Медиаторы и гормоны.)
Путь 2. «Обратный захват» медиатора особым белком-насосом (расположен на пресинаптической мембране).
Очень экономно, поскольку затем медиа-тор может загружаться в везикулу и повторно использоваться.(Глутаминовая кислота, ГАМК...)
Путь 3. Захват медиатора белком-насосом, располо-женным на мембране глиальной клетки (олигодендроцита).
Медиатор в этом случае разру-шается внутри глиальной клетки (так инактивируются медиаторы, синтез которых не представляет для нейрона затруднений).
Из синаптический щели Glu переносится в глиа-льные клетки, где превра-щается в глутамин (Gln) (с помощью фермента
глутамин синтетазы).
Ослабление активности (блокада) ферментов и насосов, обеспечивающих инактивацию, ведет к более длительному взаимодейст-вию медиатора и рецептора, усиливая синаптическую передачу сигнала.
Кокаин — блокирует обратный захват дофамина
Вальпроаты — блокируют работу ГАМК-трансферазы, разрушающей ГАМК;применяются для лечения эпилепсии
Блокаторы МАО-А(разрушает NE 5-HT) - например ПРОЗАК, - антидепрессанты
Блокаторы МАО-Б(разрушает дофамин) — применяются при паркинсонизме
Сходным образом (с помощью внутриклеточных ферментов) происходит инактивация вторичных посредников (ВтП).