Введение
Первые открытые людьми обезболивающие вещества в настоящее время классифицируются как наркотики.
Считается, что греческий философ Диоскорид первым применил термин «анестезия» в I веке н. э. для описания наркотикоподобного действия мандрагоры (действующее начало — м-холинолитик скополамин).
В 1721 году в универсальном этимологическом английском словаре было дано определение термина «анестезия» — «дефицит чувствительности». В Британской энциклопедии 1771 года под анестезией понималось «лишение чувств».
Ещё египтяне пытались вызвать потерю чувствительности на коже, прикладывая жир священного нильского крокодила. Они также изготавливали различные опьяняющие и анестезирующие средства, главными составными частями которых являлись индийская конопля и опий.
Покрытый альраунный корень (Atropamandragora, Мандрагора лекарственная) также часто упоминается в числе старинных анестезирующих препаратов. В странах, расположенных ближе к северу, основным средством общей анестезии был этиловый спирт, с которым человечество в виде пива и вина знакомо более 6 000 лет.
До середины XIX века в качестве анестетика в основном использовался хлороформ, Уильям Мортон впервые ввел в практику применение диэтилового эфира.
Цель работы: ознакомиться с методикой синтеза новокаина и изучить области его применения. Рассчитать загрузки исходных компонентов и теоретический выход получаемого вещества.
Задачи: описать подробную схему синтезановокаина (novocaine) на основе п-нитротолуола. Рассчитайте выход реакции каждой стадии и суммарный выход, если исходного п-нитротолуолавзято в количестве 10 кг; указать возможные побочные процессы и область применения.
Часть 1. Область применения
Прокаин (новокаин, гидрохлорид диэтиламиноэтилового эфира п -аминобензойной кислоты) — анестетик с умеренной активностью.
Входит в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов.
Местное анестезирующее средство с умеренной анестезирующей активностью и большой широтой терапевтического действия. Являясь слабым основанием, блокирует Na+-каналы, препятствует генерации импульсов в окончаниях чувствительных нервов и проведению импульсов по нервным волокнам. Изменяет потенциал действия в мембранах нервных клеток без выраженного влияния на потенциал покоя. Подавляет проведение не только болевых, но и импульсов другой модальности. При всасывании и непосредственном сосудистом введении в ток крови снижает возбудимость периферических холинергических систем, уменьшает образование и высвобождение ацетилхолина из преганглионарных окончаний (обладает некоторым ганглиоблокирующим действием), устраняет спазм гладкой мускулатуры, уменьшает возбудимость миокарда и моторных зон коры головного мозга. При внутривенном введении оказывает анальгезирующее, противошоковое, гипотензивное и антиаритмическое действие (увеличивает эффективный рефрактерный период, снижает возбудимость, автоматизм и проводимость), в больших дозах может нарушать нервно-мышечную проводимость. Устраняет нисходящие тормозные влияния ретикулярной формации ствола мозга. Угнетает полисинаптические рефлексы. В больших дозах может вызывать судороги. Обладает короткой анестезирующей активностью (продолжительность инфильтрационной анестезии составляет 0,5—1 ч). При внутримышечном введении эффективен у пожилых пациентов на ранних стадиях заболеваний, связанных с функциональными нарушениями центральной нервной системы (артериальная гипертензия, спазмы коронарных сосудов и сосудов мозга и др.).
Часть 2. Схемасинтеза новокаина
1 стадия
I II
2 стадия
II III
3 стадия
III IV
4 стадия
IV V
5 стадия
V VI
Методика синтеза
1. п-Нитробензойная кислота. В керамическую банку, снабженную мешалкой и термометром, загружают нитротолуола и воды, смесь нагревают на водяной бане до 70 °С и вносят марганцовокислого калия порциями. Каждую новую порцию прибавляют после обесцвечивания раствора. Реакцию ведут примерно 4 ч. После прибавления всего перманганата нагревают реакционную массу в течение 2 ч при 85 °С, а затем в горячем виде фильтруют. Промывные воды присоединяют к основному фильтрату и осаждают из него нитробензойную кислоту соляной кислотой. Выпавшую п-нитробензойную кислоту отфильтровывают и сушат.
2. Хлорангидрид п-нитробензойной кислоты. В колбу, снабженную обратным холодильником с хлоркальциевой трубкой, которая соединена с отводной трубкой, помещенной над сосудом с водой для отвода НСl, загружают сухой нитробензойной кислоты и хлорокиси фосфора. Колбу нагревают на водяной бане в течение 24-30 ч до прекращения выделении хлороводорода. Хлорангидрид экстрагируют лигроином или петролейным эфиром.
3. п-Нитробензоилдиэтиламиноэтанол. В круглодонную колбу, снабженную обратным холодильником и капельной воронкой, загружают хлорангидрида п-нитробензойной кислоты и при наружном охлаждении осторожно из капельной воронки приливают диэтиламиноэтанола. Реакционную массу нагревают на масляной бане при температуре бани 120-125 °С в течение 2 ч, затем охлаждают, выливают в холодную воду и нейтрализуют поташом, при этом выпадает желтое масло, которое экстрагируют эфиром. Эфир отгоняют. Оставшееся масло для очистки растворяют в слабой соляной кислоте, фильтруют и раствор нейтрализуют поташом. Продукт экстрагируют снова эфиром и эфир отгоняют.
4. Хлоргидрат п-аминобензоилдиэтиламиноэтанола. В эрленмейеровскую колбу, снабженную трубками для ввода и отвода газа (последняя хлоркальциевая), загружают 96%-ного спирта, охлаждают и на холоде пропускают сначала сухого аммиака, затем в аммиачно-спиртовой раствор также на холоде пропускают сероводорода. К полученному раствору приливают спиртовой раствор п-нитробензоилдиэтиламиноэтанола. Температура реакционной смеси поднимается до 36-40 °С, и выделяется аммиак. Реакционную смесь оставляют при комнатной температуре па 2-3 ч. Затем спирт отгоняют до половины объема. Выпавшую серу отфильтровывают, фильтрат разбавляют водой и подкисляют соляной кислотой до сильнокислой реакции. Раствор фильтруют и к фильтрату прибавляют аммиак до щелочной реакции, при этом выпадает осадок, который отфильтровывают и промывают водой.. Полученное новокаин-основание переводят в солянокислую соль.
Часть 3. Расчеты
1 стадия:m(I)= 10 кг = 10 000 г
М(I)= 137.13 г/моль
M(II) = 167.11 г/моль
n(I) = 
= 
; (1)
n(II) = n(I)= 72.92 моль
m(II) = n⋅ 
= 72.92 ⋅167.11 = 12186.24г; (2)
m(pract.) = 10236.44г
η = 
; (3)
2 стадия:m(II)= 12186.24 г
М(II)= 167.11 г/моль
M(III) = 185.56 г/моль
n(II) = = 
; (1)
n(III) = n(II)= 72.92 моль
m(III) = n⋅ = 72.92 ⋅185.56 = 13531.03г; (2)
m(pract.) = 11230.75г
η = 
; (3)
3 стадия: m(III)= 13531.03 г
М(III)= 185.56г/моль
M(IV) = 302.75 г/моль
n(III) = = 
(1)
n(IV) = n(III)= 72.92 моль
m(IV) = n⋅ = 72.92 ⋅302.75 = 22076.53г (2)
m(pract.) = 15453.57г
η = 
(3)
4 стадия: m(IV)= 26431,90г
М(IV)= 302.75 г/моль
M(V) = 334.31 г/моль
n(IV) = = 
; (1)
n(V) = n(IV)= 72.92 моль
m(V) = n⋅ = 72.92 ⋅334.31 = 24377.88г; (2)
m(pract.) = 21208.76г
η = 
; (3)
5 стадия: m(V)= 24377.88 г
М(V)= 334.31 г/моль
M(VI) = 272.77 г/моль
n(IV) = = 
(1)
n(V) = n(VI)= 72.92 моль
m(VI) = n⋅ = 72.92 ⋅272.77 = 19890.38г (2)
m(pract.) = 13923.27г
η = 
(3)
Выводы
1.Ознакомились с литературными данными лекарственного препарата новокаин;
2.Ознакомились с методикой синтеза новокаина. Возможен синтез новокаина из п-нитротолуола путем первоначального его окисления до п-нитробензойной кислоты с последующим получением ее хлорангидрида. Взаимодействие последнего с диэтиламиноэтанолом с дальнейшим восстановлением приводит к образованию п-аминобензоилдиэтиламиноэтанола. Полученное основание – новокаин – переводят в солянокислую соль.
3.Провели расчет материального баланса реакционного процесса и расчет выхода полученного вещества.
Список литературы
1. Беликов В.Г. Фармацевтическая химия. Учебное пособие. 4-е изд., перераб. и доп. – М.: Медпресс-информ, 2007. – 624 с.