Микробиологическое превращение бенздиазепинов. Greenspan, Ruellus, Hans. W., Alburn Harvey L. Microbiological modification of benzodiazepines. [American Home Products Corp. Inc.]. Пат. США, класс 195-51, (C12b, C07d), № 3453179, заявление 7.02.67, опубликовано 1.07.69.
Патентуется процесс микробиологического превращения диазепама и других производных бензодиазепина в присутствии некоторых штаммов грибов Pellicularia filamentosa в соединения, обладающие успокаивающим действием, а также являющихся промежуточными продуктами в синтезе фармакологически активных производных бенздиазнпина и хинозолина, которые находят применение в кинике в виде таблеток, желатиновых капсул, растворов и других лекарственных форм для перорального или парентерального употребления. Смытую с агара 5мл воды суспензию P. Filamentosa f. sp. Microsclerotia CBS переносят в 50мл питательной среды (ПС), содержащей в 1л воды в г: 5 кукурузного экстракта, 20 глюкозы и 20 пентона, инкубируют при 28° встряхиванием (250об/мин) 66 часов, 10% инокулята переносят в ПС того же состава, инкубируют 24 часа в тех же условиях, добавляют раствор 12.5мг диазепама в 0.5мл сп., по 5мл образца отбирают через 1,2,3 и 6 дней, подщёлочивают 2Н. NaOH до DH 10-11, добавляют по 1мл метилизобутилкетона и хроматографируют на бумаге в синтезе толуол-пропиленгликоль. Через 24 часа инкубации в испытуемых образцах обнаружены 7-хлор-1,3-дигидро-3-окси-1-метил-5-фенил-2Н-1, 4-бензодиазепинон-2 и 7-хлор-1,3дигидро-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепинон-2.
С увеличением времени инкубации до 2-6 суток обнаруживается также 7-хлор-1,3дигидро-3-окси-5фенил-2Н-1,4-бензодиазепинон-2 и 6-хлор-4-фенил-1метил-2-(1Н)-хинозалинон. [11]
Метод получения производных бензодиазепина.
Морилма Хироаки, Ямамото Хшао, Инаба Сигео, Нагата Хидео. [Сумитомо Кагаку Когё Кабусики Кайся]. Японск. пат-,кл.16Е522, №223335, заявл. 24.10.66, опубл. 3.10.69.
Конденсацией (R-фенил)-(2-галоид-5R¢-фенил-)-метилениминов с этилендиамином (I) получают 5-(R-фенил)-7- R¢-2,3-дигидро-1Н-1,4бенздиазепины (R=H, низший алкил, низший алкоксил, ил NO2 и CF3) пригодные в качестве успокаивающих, снотворных, притивосудорожных и расслабляющих мускулатуру лекарственных веществ, 3.1г фенил-(2-хлорфенил)-метиленамина в 30мл PhNO2, Н5г I, 0.5г безводный (А3О)Cu и 4г безводный АсОК кипятят 15 часов, охлаждают, прибавляют 50мл воды, отгоняют с водой паром PhNO2, остаток извлекают эф. И получают 5-фенил-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин (II), C15H14N2, т. пл. 143-5°. Аналогично получают (дано вещество, т. пл. 6°): 7-хлор-II, 172-4; 7-нитро (II), 211-2; 7-трифторметил-II, 115-8; 7-метил-II, 130-2. [12]
Метод получения лоразепама
Получение 1,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепинонов-2. McCaully Ronald I¢. Process for the preparation of 1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ones [American Home Products Corp.]. Пат. США, кл. 260-293,6 (C07d, A 61 1), N 3446800, заявление 9.02.68. опубиковано 27.05.69.
Патентуется способ получения 7-R-1,3-дигидро-3-окси-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепинона-2 (I), обладающего успокаивающим действием при беспричинной тревоге, тоске. Раствор 3,4 моля 7-хлор-1,5-дигидро-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепина-2 в 150мл гор. С6Н6 обрабатывают 3,68 моля N-бромсукцинимида и 50мг перекиси дибензоила, выдерживают 5,25 часа при 26°С и получают БГ (I), который растворяется в 4мл горячей воды и получают I, температура плавления 181-3°. [10]
Получение альпразолама
| Синонимы: Алзолам, Золдак, Кассадан. Т.пл.=227-230оС |
Стадия 1: Получение фторборат-2-бензоил-4-хлорбензолдиазония
Стадия 2: Получение 2-бензоил-4-хлорфенилэтилксантогената
Стадия 3: Получение 5-фенил-7-хлор-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепина гидрохлорида
Стадия 4: Получение 5-фенил-7-хлор-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепина
Стадия 5: Получение 5-фенил-7-хлор-2-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепина
Стадия 6: Получение 5-фенил-7-хлор-2-циан-3Н-1,4-бензодиазепина
Стадия 7: Получение субстанции альпразолама
ТЕХНОЛОГИЯ
К 450мл концентрированной серной кислоты прибавляют 1моль NaNO3 (10oC), нагревают при 80 oC, прибавляют раствор 200мл NaBF4 в 800мл воды и отделяют (2).
К р-ру 1,5 моля этилксантогената в 1,5 л воды прибавляют за 5минут (2) (75 oC), через 15 минут охлаждают, экстрагируют эфиром и из экстракта получают (3). В-во (3) прибавляют к р-ру 240г КОН в смеси 600мл воды с 600мл спирта, кипятят 15минут в присутствии 35г цинковой пыли, прибавляют 1л воды, фильтруют и к фильтрату прибавляют раствор 204г БГ бромэтиламина в 350мл воды (20 oC), через 15 минут экстрагируют CH2Cl2, экстракт подкисляют раствором HCl в МеОН, упаривают в вакууме, прибавляют 1л пиридина, кипятят 1ч, упаривают в вакууме, остаток растворяют в смеси CH2Cl2 с водой, органический слой подкислюяют спиртовым раствором HCl (газа). Разбавляют 300мл спирта, упаривают в вакууме и из остатка выделяют в-во (4) [1].
К смеси (4) прибавляем КОН и получаем (5). (от себя)
Смесь 300г MnO2 и 3л бензола кипятят 1 ч в приборе с насадкой «Дина-Старка», прибавляют 30г в-ва (5) и 85мл АсОН, кипятят 1ч, фильтруют, содержимое фильтрата промывают смесью CH2Cl2 – сп. (1:1), объединенный фильтрат промывают водным раствором Na2CO3 и водой, сушат и упаривают в вакууме, и получают в-во (6). К раствору маслянистого остатка в-ва (6) в 100мл ТГФ приливают раствор 19г КCN в 40мл воды, за 5 минут прибавляют раствор 22мл АсОН в 66мл МеОН и упаривают в вакууме. Остаток распределяют между водой и CH2Cl2, органический слой отделяют, экстрагируют 10% НCl, кислый экстракт подщелачивают водным раствором КОН и извлекают CH2Cl2. Вытяжку сушат, упаривают в вакууме и получают в-во(7). К р-ру 25г (7) в бензоле прибавляют 10г АсNH-NH2, кипятят 2 часа, отганяют бензол до конечного объема смеси 300мл и упаривают в вакууме, коричневую пасту растирают с эфиром, фильтруют, содержимое фильтрата промывают водой и эфиром и получают (8) Т.пл.=227-230оС.
6.Получение клобазама
| Синонимы: Фризиум. Т.пл.=180-182оС |
Стадия 1: Получение N-фенил-N-(2-нитро-5-хлорфенил)-амина
Стадия 2: Получение амида ЭЭ N-фенил-N-(2-нитро-5-хлорфенил)-малоновой кислоты
Стадия 3: Получение амида ЭЭ N-фенил-N-(2-амино-5-хлорфенил)-малоновой кислоты
Стадия 4: Получение 7-хлор-5-фенил-1Н-1,5-бензодиазепина-2,4(3Н, 5Н)-диола
Стадия 5: Получение субстанции клобазама
ОПИСАНИЕ ТЕХНОЛОГИИ
При смешивании2,4-дихлор нитробензола и анилина получим (1)
Раствор 50г (1) и 35,5г хлорангидрида ЭЭ малоновой кислоты в 50 мл С6С6, кипятят 15 часов, промывают раствором NaHCO3, водой, упаривают в вакууме и получают 82% (2), т. пл. 83-5 oC (МеОН). Раствор последнего 52г (2) в МеОН гидрируют на Ni-Ренея при 20 oC и давлении 6 атм., фильтрируют, отганяют растворитель и получают 62% (3) т.пл. 108-9 oC. К раствору (3) в количестве 39 г.в 150 мл. МеОН при 20 oC добавляют 5мл. концентрированой HCl и 75мл. воды, и через 12 часов получают 60,5% (4) т. пл. 30-2 oC. К 5г. Раствора (4) в 250 мл. диоксана добавляют 1,5 гр. NaNH2, нагревают 3 часа при 60oC, вводят 5 гр.MeJ,натревают 6 часов при70 oC, добавляют МеОН и упаривают в вакууме, остаток растворяют в воде и экстрагируют СН2Cl2 3,2 г. (5).т.пл.=180-2 oC [3].
Получение гидазепама
| Т.пл.=221 oC |
Стадия 1: Получение 7-бром-5- фенил-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он
Стадия 2: Получение Na соли 7-бром-5- фенил-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он
Стадия 3: Получение субстанции гидазепама
ОПИСАНИЕ ТЕХНОЛОГИИ
Из раствора 27 г. 5-бром-2-аминобензофенона (1) и 21г.хлоргидрата этилового эфира глицина (2) в 200мл. безводного пиридина при перемешивании в течении 12 ч. отгоняли 50 мл. пиридина. Одновременно добавляем к реакционной массе такое же количество пиридина. По окончании реакции пиридин отгоняют в вакууме при 40-50 oC. и к остатку прибавляют метиленхлорид и воду. Водный слой отделяют, подщелачивают и экстрагируют метиленхлоридом. Нерастворившуюся часть продукта отфильтровывают, промывают водой и сушат, а затем растворяют в кипящем бензоле. После охлаждения выпадают кристаллы вещества (4), которые присоединяем к основной массе продукта. Раствор вещества (4) в метиленхлориде промывают водой, сушат прокаленным сульфатом натрия и упаривают. Выход: (4) 14г. (65%),Т.пл.=221 oC (из этилацетата)[4].
После получения вещества (4), мы при помощи метилата натрия переводим его в вещество (5), а затем при помощи гидразид хлоруксусной кислоты получаем конечный продукт (6)
Анализ ПРЕПАРАТОВ