ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С РЕЦЕПТОРОМ
Рецептор:
Алквист в 1948 г. Предположил, что катехоламины действуют на несколько типов рецепторов.
Сейчас: а1, а2, в1, в2, в3 подтипы
Локализация:
-постсинаптическая мембрана,
-пресинаптическая мембрана,
-вне синапсов (в органах, не получающих пресинаптическую иннервацию)
ОБРАТНЫЙ ЗАХВАТ
Обратному захвату подвергается 80% медиатора
(дефицит субстратов, энергоёмкость синтеза медиатора)
ИНАКТИВАЦИЯ МЕДИАТОРА
Инактивации подвергается 20%.
Инактивация: 1) Окислительное дезаминирование с помощью фермента митохондрий МАО - 5%
в синаптической щели.
2) Метилирование с помощью фермента КОМТ - 15%,
который встроен в постсинаптические мембраны.
АДРЕНЕРГИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА
ПРЯМОГО ДЕЙСТВИЯ
Действуют непосредственно на адренорецепторы.
КОСВЕННОГО ДЕЙСТВИЯ
Симпатолитики и Симпатомиметики
Влияют на высвобождение или депонирование медиатора.
АДРЕНОРЕЦЕПТОРЫ
Альфа-адренорепторы
| Локализация | Эффекты активации |
| a1 | |
| Сосуды кожи, слизистых оболочек, внутренних органов (прекапиллярные артериолы), кровеносные | Спазм, повышение ОПСС и АД |
| Радиальная мышца радужной оболочки глаза | Мидриаз |
| Гладкие мышцы кишечника | Расслабление |
| Сфинктеры ЖКТ и мочеполового тракта | Спазм |
| Миометрий | Спазм |
| Гладкие мышцы предстательной железы | Спазм |
| Печень | Активация гликогенолиза |
| Пиломоторы | Пилоэрекция |
| a2 | |
| Окончания адренергических и холинергических нейронов (пресинаптические рецепторы в ЦНС и на периферии) | Уменьшение выброса медиатора (норадреналина и других) |
| Пресинаптические | |
| Сосудодвигательный центр продолговатого мозга | Снижение активности сосудодвигательного центра, снижение АД |
| Постсинаптические | |
| Сосуды кожи, слизистых | Спазм |
| Моторики и тонуса ЖКТ и кишечника | Уменьшение |
| Внесинаптические рецепторы в сосудах | Сужение сосудов |
| Панкреатические бета-клетки | Снижение секреции инсулина |
| Тромбоциты | Агрегация тромбоцитов |
|
|
Бета-адренорецепторы
| Локализация | Эффекты активации | |
| b1 | ||
| Сердце | Тахикардия, увеличение сердечного выброса и скорости АV проведения | |
| Юкстагломерулярные клетки почек | Увеличение секреции ренина | |
| ЦНС | Активация сосудодвигательного центра | |
| Жировая ткань | Активация липолиза | |
| b2 | ||
| Бронхи | Расширение бронхов | |
| Сосуды скелетных мышц | Расширение, снижение АД | |
| Миометрий | Расслабление, снижение возбудимости | |
| Печень | Активация гликогенолиза | |
| Поджелудочная железа b-клетки островков Лангерганса | Выделение инсулина | |
| b3 | ||
| Жировая ткань | Активация липолиза |
АД Р Е Н О М И М Е Т И К И
а-АДРЕНОМИМЕТИКИ
α1- адреномиметики
Эффекты
-кровеносные сосуды
-сосуды кожи и слизистых оболочек (в большей степени)
-почек
-органов брюшной полости
-скелетных мышц
-мозга и сердца (меньше, т.к. в них преобладают в2-рецепторы расширяющие сосуды)
Мезатон
Не является катехоламином (содержит только 1 гидроксильную группу в ароматическом ядре). Мало подвержен действию КОМТ - более длительный эффект. Преобладает действие на сосуды.
Эффекты
1.Сужение кровеносных сосудов.
2. Расширение зрачка (активирует а1-рецепторы радиальной мышцы радужки)
|
|
3. Понижение внутриглазного давления(Увеличивает отток внутриглазной жидкости).
Применение
1.Лечение острых гипотоний 0,1-0,5 мл 1% р-р в 40 мл 5-40%р-ра глюкозы
2.Риниты, конъюнктивиты. 0,25 %-0,5% р-ры
3. С местными анестетиками (для уменьшения резорбтивного эффекта)
4. Осмотр глазного дна
расширение зрачка (менее продолжительно, чем атропин)
5. Лечение открытоугольной формы глаукомы.
α2- адреномиметики
Механизм действия
Стимуляция пресинаптических α2-адренорецепторов в ЦНС (тормозные).
Эти рецепторы, стабилизируя пресинаптическую мембрану, уменьшают выброс медиаторов
(норадреналина, дофамина, и возбуждающих аминокислот – глутаминовой, аспарагиновой).
Гипотензивный эффект обусловлен уменьшением выделения норадреналина к прессорным нейронам СДЦ.
Это снижает центральный симпатический тонус и повышает тонус блуждающего нерва.
Локлизация α2- рецепторов и эффекты их стимуляции
Продолговатый мозг – снижение тонуса симпатической нервной системы, повышение тонуса блуждающего нерва.
Кора больших полушарий – седация, сонливость.
Тромбоциты – агрегация
Поджелудочная железа – торможение секреции инсулина.
Пресинаптическая мембрана - уменьшают выделение норадреналина из окончаний симпатических нервов. Увеличение выделения ацетилхолина из окончаний парасимпатических нервов.
Побочные эффекты агонистов α2- рецепторов
В последние годы эти препараты применяются редко, что объясняется их плохой переносимостью.
-сухость во рту,
-седативный эффект (сонливость, общая слабость, нарушение памяти),
|
|
-депрессия,
-заложенность носа,
-ортостатическая гипотония,
-задержка жидкости,
-нарушение половой функции.
Клофелин (а2)
Основные эффекты:
1.Антигипертензивный. Обусловлен:
1) торможением прессорного отдела сосудодвигательного центра
2) уменьшением секреции катехоламинов надпочечниками
3) временным снижением продукции ренина
Особенность –
кратковременное повышение АД при быстром внутривенном введении
вследствие возбуждения внесинаптических альфа-2 адренорецепторов сосудов
(еще до попадания препарата в ЦНС).
Продолжается 5-10 минут.
Необходимы индивидуальные дозировки и схемы.
2. Снижение внутриглазного давления.
Применяют при открытоугольной форме глаукомы – капли.
3. Болеутоляющее действие.
Вследствие активации α2-адренорецепторов С и Аδ-волокон
задних рогов спинного мозга и ствола головного мозга.
Повышает выделение энкефалинов и β-эндорфинов.
Побочные эффекты
Побочные эффекты агонистов α2- рецепторов, кроме того
Толерантность развивается через несколько недель постоянного приёма.
Синдром отмены
Внезапная отмена клофелина приводит к высвобождению норадреналина,
депонированному в адренергических окончаниях.
Это сопровождается
-психоэмоциональным возбуждением,
-артериальной гипертензией,
-тахикардией,
-аритмией,
-загрудинной и головной болью.
Через 18-36 часов после последнего приема, продолжается 1-5 дней
Предупреждение синдрома отмены - постепенное снижение дозировок (не менее 7дней),
лучше под прикрытием других антигипертензивных.
Вызывает тяжелую интоксикацию (токсическая доза – 0,004-0,005).
Симптомы интоксикации:
-заторможенность, резкая слабость,
-гипотермия,
-головная боль,
-гипотония скелетных мышц, гипорефлексия,
-сужение зрачков,
-сухость слизистых,
-угнетение дыхания,
-ортостатическая гипотензия,
-брадикардия, атриовентрикулярная блокада, кома.
Применение:
Купирование гипертонического криза
Сублингвально, внутривенно медленно (редко), пластырь.
Нафтизин, Галазолин (а2)
Сосудосуживающее действие сильное и длительное.
Применение
Противоотечное, противовоспалительное действие –
для облегчения носового дыхания при ринитах, для остановки носового кровотечения.
в-АДРЕНОМИМЕТИКИ
Добутамин (в1)
Механизм действия
Активирует в1-адренорецепторы сердца (Увеличивает сократимость миокарда и сердечный выброс).
Тахикардия выражена слабо - за счет рефлекторной активации вагусных влияний на синусный узел.
(с барорецепторов дуги аорты)
Нет значительного подъема АД (за счет небольшой активации в2 - рецепторов.
Применение
Острая сердечная недостаточность (ослабление сократительной функции миокарда).
Фенотерол=Беротек=Партусистен (в2)
Более избирательное действие на в2 -адренорецепторы.
Применение
Бронхолитик. Аэрозоль, таблетки, сироп.
Более сильное и длительное действие при бронхоспастических состояниях.
0,1% р-р для ингаляций во флаконах по 20мл (по 0,5 мл на ингаляцию)
Партусистен
В акушерской практике (расслабляет мускулатуру матки).
Орципреналин=Алупент (в1,в2)
Относительно избирательное действие на в2 - рецепторы бронхов.
Применение
Для купирования приступов бронхиальной астмы можно вводить и в\м и п\к 1-2 мл 0,05% р-ра.
После ингаляции эффект через 10-15 минут, максимум через час и до 4-5 часов.
Изадрин (в1,в2)
Активирует в1 сердца и в2 - адренорецепторы бронхов.
Выраженная стимуляция работы сердца (тахикардия, интенсификация
обменных процессов,
значительное увеличение кислородного запроса миокарда,
но и улучшение доставки О2 за счет расширения коронарных сосудов).
Может быстро развиться истощение функционального и метаболического резервов сердца.
Стимулирует проводящую систему сердца - повышение возбудимости и автоматизма (аритмии).
Расширяет периферические сосуды, снижая АД.
Наиболее активный бронхолитик из известных препаратов.
а, в – АДРЕНОМИМЕТИКИ
Адреналин (а1 а2 в1,в2)
Норадреналин (а1 а2 в1)
Действие на сердце
Оказывают влияние на в1 - рецепторы проводящей системы.
Возбуждают синусный узел сердца (норадреналин меньше), усиливают автоматизм.
Возрастает ЧСС.
Адреналин
при остановке сердца, вводят в полость левого желудочка
в сочетании с массажем сердца (чтобы адреналин вошел с кровью в коронары и достиг синусного узла).
Тонус миокарда повышается.
Увеличивается минутный объем и работа сердца.
Потребление кислорода миокардом резко повышается.
КПД сердца (работа/потребление О2) снижается
Может развиться истощение резервов сердца и развитие острой сердечной недостаточности.
Действие на сосуды
Сокращение периферических сосудов, затем крупные вены и артерии.
В результате увеличивается возврат крови к сердцу.
Сосуды малого круга кровообращения реагируют меньше, но и в них
давление повышается (может развиться адреналиновый отек легких).
В сосудах скелетных мышц преобладают в2-рецепторы - сосудорасширяющее действие адреналина. (Общая емкость сосудов скелетных мышц велика - диастолическое давление обычно снижается).
Систолическое давление крови возрастает за счет резкого усиления работы сердца.
Норадреналин в отличие от адреналина
повышает кровяное давление в основном за счет сужения сосудов.
Больше подходит для лечения острых гипотоний.
Влияние на тонус гладкой мускулатуры бронхов.
Адреналин (норадреналин слабо)
понижает тонус гладкой мускулатуры бронхов,
уменьшает острое набухание слизистой.
Используется, если другие средства неэффективны. Лучше - ингаляционно.
Влияние на углеводный обмен.
Адреналин - антагонист инсулина.
Резко усиливает расщепление гликогена до глюкозы.
Норадреналин практически не влияет.
Проникновение через ГЭБ
Оба плохо проникают.
Действуют менее 10 минут.
СИМПАТОМИМЕТИКИ
Эфедрина гидрохлорид
Вызывает высвобождение норадреналина из пресинаптических окончаний,
в результате чего косвенно стимулируются все виды адренорецепторов.
По сравнению с адреналином
-меньше активирует альфа-адренорецепторы,
-соответственно меньше повышает АД.
Хорошо проникает через ГЭБ.
Может вызывать привыкание и пристрастие.
Применение:
Купирование и профилактика приступов удушья при всех вариантах бронхиальной астмы.
Редко используется самостоятельно из-за побочных эффектов.
Входит в состав различных комбинированных препаратов: Теофедрин, Солутан, Бронхолитин.
Побочные эффекты
Вызывает сужение сосудов, повышение АД, расширение бронхов, расширение зрачка, торможение перистальтики кишечника.
Оказывает специфическое стимулирующее влияние на ЦНС (эйфория).
Эффективен при приеме внутрь.
Кокаин
Применение ограниченное - местная анестезия конъюнктивы, роговицы
Вызывает сужение сосудов в области нанесения.
Оказывает выраженное влияние на ЦНС (эйфория)
Толерантность развивается быстро, наркоман может принимать большие дозы по сравнению с терапевтическими.
ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ АДРЕНОМИМЕТИКОВ
1. Гипотонии различного генеза. Норадреналин, дофамин, мезатон.
2. Острая сердечная недостаточность. Добутамин.
3. Остановка сердца. Адреналин.
4. Атриовентрикулярная блокада. Изадрин, орципреналин.
5. Бронхиальная астма. Салбутамол, фенотерол, орципреналин, эфедрин.
6. Угроза выкидыша. Партусистен =Фенотерол.
7. Некоторые формы глаукомы (открытоугольная) Мезатон, клофелин, адреналин.
8. Для удлинения действия МА. Адреналин, мезатон.
9. Экстренная терапия анафилактического шока. Адреналин.
10. Гипогликемическая кома. Адреналин.
ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ
а- Адреномиметики
Опасный подъем АД. Следствие - резкая перегрузка сердца, его истощение,
острая сердечная недостаточность с развитием отека легких.
в- Адреномиметики
Нарушения сердечного ритма, приступ стенокардии, мышечный тремор.
АДРЕНОЛИТИКИ И СИМПАТОЛИТИКИ
Адренолитики блокируют адренорецепторы.
Устраняют или предупреждают эффекты адреномиметиков.
Симпатолитики действуют на пресинаптическом уровне.
Уменьшают выброс медиаторов.
(изменяя их синтез, депонирование и освобождение).
Не блокируют адренорецепторы.
Не устраняют действия катехоламинов, вводимых извне.
СИМПАТОЛИТИКИ
Конечный итог воздействия симпатолитиков - ослабление передачи импульсов
с окончаний симпатических нервов на соответствующие органы.
За счет. вмешательства в синтез медиатора
. истощения запасов норадреналина
. блокады выделения медиатора
В результате. тонус сосудов снижается
. уменьшаются рефлекторные реакции сердечно-сосудистой системы
на различные стимулы
. артериальное давление понижается
. уменьшаются метаболические сдвиги,
связанные с активацией симпатоадреналовой системы
Адренорецепторы органов (сосудов, сердца)
полностью сохраняют чувствительность к катехоламинам
Наиболее важный эффект симпатолитиков - антигипертензивный.
Метилдофа
Механизм действия
1.Является конкурентным биохимическим антагонистом ДОФА (диоксифенилаланина) –
предшественника дофамина и норадреналина и задерживает их синтез.
В организме превращается сначала в метилдофамин, затем в метилнорадреналин,
образуя «ложные» менее активные медиаторы.
2. Метилнорадреналин является селективным альфа-2 адреномиметиком –
этим объясняется центральный компонент антигипертензивного эффекта.
Итоговый эффект - активация «отрицательной обратной связи» в регуляции высвобождения НА и снижение центрального симпатического сосудистого тонуса
Основные эффекты
Антигипертензивный эффект вследствие
- расширения сосудов и снижения ОПС
Побочные эффекты
Побочные эффекты агонистов α2- рецепторов, кроме того
Может нарушать дофаминергические механизмы подавления секреции пролактина
(секреция повышается),
в связи с чем при его применении в отдельных случаях у мужчин развивается гинекомастия,
а у женщин - галакторея.
Синдром отмены, возможно появление нарушений сердечного ритма.
Нарушение функций печени.
Гемолитическая анемия.
Применение
Лечение гипертонической болезни.
Резерпин
Механизм действия
1. Задерживает поглощение гранулами предшественника норадреналина - дофамина,
который окисляется МАО.
1. Блокирует возврат в гранулы «отработавшего» норадреналина,
который окисляется МАО.
Следствие: Фонд катехоламинов в гранулах истощается.
Эффекты
1. Медленно развивающийся умеренный гипотензивный эффект.
Сохраняется на протяжении 1-3 месяцев после отмены препарата.
2. Психоседативное действие.
В дозах, в 2-3 раза превышающих гипотензивные, резерпин купирует проявления патологии на уровне психоза.
В основе - способность блокировать активирующее влияние на высшие отделы мозга норадренергических, дофаминергических восходящих аксонов от нейронов стволовых структур.
3. Ваготоническое действие.
Результат блокирования симпатической передачи на периферии и повышения реактивности вагусных центров.
Это проявляется в виде брадикардии, повышения тонуса и секреции желудка, моторики кишечника, тонуса бронхов.
Октадин
Механизм действия
1.Торможение активного возврата катехоламинов из синаптической щели,
вследствие чего они инактивируются с помощью КОМТ.
2.Способность депонироваться в цитозоле и гранулах адренергических окончаний,
выделяясь в качестве неактивных «ложных медиаторов».
Это приводит к истощению фонда медиаторов с его медленным восстановлением после отмены.
Эффекты
Снижение артериального давления (расширение емкостных сосудов и ослабление реакций сердца).
Побочные эффекты
Легко возникает коллапс при изменении положения тела.
Орнид
Механизм действия
1.Блокада кальциевых каналов пресинаптической мембраны и сопрягающей функции кальция в механизме освобождения медиатора из гранул.
В итоге орнид как бы «запирает» медиатор в симпатическом окончании
и остро блокирует адренергическую передачу.
Эффекты
1.Купирование гипертонических кризов. Сейчас не применяют.
2.Терапия желудочковых нарушений сердечного ритма.
Особенность орнида - стимулирующее влияние на сократимость миокарда,
не связанное с симпатолитическим эффектом.
Для систематической терапии гипертонической болезни препарат непригоден в связи с быстрым развитием привыкания, необходимостью резко увеличивать дозу.
АДРЕНОБЛОКАТОРЫ
α- и β-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ
Механизм действия
Влияют на все параметры, определяющие уровень АД:
- МОК (минутный объем крови)
- ОПС (общее периферическое сопротивление)
- ОЦК (объем циркулирующей крови)
Эффекты
1) Снижение АД: снижение ОПС, без существенного изменения
-сердечного выброса (СВ)
-ЧСС (не изменяется вследствие блокады и бета-1 и альфа-1 адренорецепторов).
Бета-блокирующее действие в 10 раз сильнее альфа-блокирующего действия.
Артериолы расширяются.