IV. Порядок выполнения работы.

Лабораторная работа №2

Интерпретация результатов биохимического скрининга беременных женщин с целью оптимизации параметров решающего правила в интересах прогноза опасности синдрома Дауна у плода.

I. Цель работы: Синдром Дауна (СД) - тяжелое наследственное заболевание, сопровождающееся глубокой умственной отсталостью и инвалидизацией пациента, ранней детской смертностью или содержанием ребенка в специальных учреждениях, бесперспективностью лечения. Вот почему огромное практическое значение приобретает задача выявления риска рождения плода с синдромом Дауна уже на стадии беременности.

Сегодня эта задача решается в несколько этапов:

-на первом этапе (этапе биохимического скрининга) на основе иммуноферментного анализа материнской сыворотки, результатами которого являются измеренные значения концентраций двух ферментов a-фетопротеина (АФП) и хорионического гонадотропина человека (ХГЧ), принимается решение о зачислении (либо не зачислении) женщины в группу “высокого” риска по синдрому Дауна;

-на втором этапе пациентам, зачисленным в группу высокого риска рекомендуется проведение диагностических инвазивных (цитогенетических) процедур, предполагающих исследование хромосомного набора плода, по результатам которых принимается окончательное решение о прерывании беременности больным плодом, патологоанатомическая верификация предварительного диагноза и вынесение окончательного диагноза.

Проблема заключается в том, что инвазивные процедуры несут в себе опасность потери здорового плода (приблизительно 2% случаев от численности группы риска). Вот почему, особую важность принимает проблема максимально точного формирования группы высокого риска на основе результатов биохимического скрининга.

Решение этой проблемы осложняется тем, что распределение биохимических параметров (концентраций АФП и ХГЧ), влияющих на риск синдрома Дауна, носит случайный характер. Более того, характерно перекрывание значений показателей, измеренных в группе пациентов, у плода которых отсутствовал синдром Дауна, и в группе пациентов, у плода которых был верифицирован диагноз синдром Дауна. Это обстоятельство чрезвычайно осложняет принятие решения врачом о зачислении пациента в группу высокого риска на основе субъективного анализа результатов обследования и требует применения специальных решающих правил. Очевидно, что достоверность (вероятность правильного решения) рекомендаций, формируемых на основе таких решающих правил должна быть достаточно велика.

Для преодоления указанной трудности предлагается путь, частичная реализация которого, является целью данной лабораторной работы, заключающийся в том, что на основе анализа ограниченного объема данных предшествующих наблюдений в рамках определенных допущений формируется структура решающего правила с последующей оптимизацией его параметров, позволяющего минимизировать вероятность ошибки заключения о наличии СД у плода.

II. Структура данных: Выполнение лабораторной работы основано на использовании известных результатов биохимического скрининга двух групп беременных женщин - группа женщин с отсутствием синдрома Дауна у плода (именуемая в нижеприведенной таблице как норма) и группа женщин с подтвержденным наличием синдрома Дауна у плода (именуеиая в нижеследующей таблице как СД). Для каждой из женщин этих двух групп известны результаты биохимического скрининга: значения концентрации АФП, выраженные в безразмерных единицах и представленные в логарифмической шкале и безразмерные значения концентрации ХГЧ, также выраженные в логарифмической шкале

Общей целью работы является получение структур решающих правил позволяющих, либо по значениям концентрации АФП, либо по значениям концентрации ХГЧ принимать решение о зачислении женщины в группу высокого по СД с последующим направлением на цитогенетические исследования кариотипа плода.

III. Обоснование структуры решающего правила. Известно, что признаком наличия СД у плода могут служить:

низкий уровень концентрации АФП в материнской сыворотке и/или

высокий уровень концентрации ХГЧ в материнской сыворотке.

Опираясь на этот фундаментальный результат, подтвержденный результатами многочисленных исследований, как в России, так и за рубежом, можно предложить следующие структуры решающих правил для зачисления женщин в группу высокого риска по СД на основе анализа результатов биохимического скрининга:

, где - некоторое пороговое значение концентрации АФП в материнской сыворотке, выход за которое является основанием для зачисления женщины в группу высокого риска по СД. Иными словами, если измеренное значение концентрации АФП меньше некоторого порогового значения, женщина зачисляется в группу высокого риска и направляется на цитогенетические исследования кариотипа плода.

, где - некоторое пороговое значение концентрации ХГЧ в материнской сыворотке, превышение которого является достаточным основанием для зачисления женщины в группу высокого риска по СД. Иными словами, если измеренное значение концентрации ХГЧ больше некоторого порогового значения, женщина зачисляется в группу высокого риска и направляется на цитогенетические исследования кариотипа плода.

Проблема заключается в том, чтобы наилучшим в определенном смысле образом определить пороговые значения концентраций АФП и ХГЧ. Оптимизация пороговых значений может проводиться, исходя из разных соображений, суть которых иллюстрирует следующий рисунок.

Допустим, что мы зафиксировали пороговое значение концентрации АФП . Поскольку распределение значений концентраций АФП в обеих группах является случайным (причем известно, что распределения значений концентраций АФП и ХГЧ, выраженных в логарифмической шкале, в обеих группах подчиняются нормальным законам) при фиксированном значении возможно появление ошибок двух типов:

ложноположительное заключение, то есть заключение в рамках предложенного решающего правила о наличии СД у плода при условии его объективного отсутствия. Вероятность a опасности появления ложноположительного заключения при фиксированном пороговом значении определяется как площадь, ограниченная левой частью функции плотности, характеризующей распределение значений концентраций АФП в норме. Вероятность рассчитывается по функции плотности характеризующей распределение значений концентраций АФП в норме;

ложноотрицательное заключение, то есть заключение в рамках предложенного решающего правила об отсутствии СД у плода при условии его объективного наличия. Вероятность b опасности появления ложноотрицательного заключения при фиксированном пороговом значении определяется как площадь, ограниченная правой частью функции плотности, характеризующей распределение значений концентраций АФП среди женщин с СД у плода. Вероятность рассчитывается по функции плотности, характеризующей распределение значений концентраций АФП среди женщин с СД у плода

Таким образом, выбор пороговых значений АФП и ХГЧ определяется теми требованиями к вероятностям ложноположительных и ложноотрицательных выводов, которые предъявляются, исходя из тяжести тех последствий, которые они влекут за собой.

Дальнейшее выполнение работы предполагает получение конкретных пороговых значений концентраций АФП и ХГЧ в зависимости от допустимых значений вероятностей ложноположительных и ложноотрицательных выводов, определяемых конкретным вариантом задания (табл.).

№ варианта	Оптимизируемое пороговое значение	Допустимая вероятность ложноположительного заключения a	Допустимая вероятность ложноотрицательного заключения b
		a £ 0.1	b®min
		a £ 0.08	b®min
		a £ 0.06	b®min
		a £ 0.04	b®min
		a £ 0.01	b®min
		a®min	b £ 0.1
		a®min	b £ 0.08
		a®min	b £ 0.06
		a®min	b £ 0.04
		a®min	b £ 0.01

IV. Порядок выполнения работы.

4.1 Произвести загрузку пакета ”STATISTICA”. Запускающий файл: D:\KAF704\STATISTICA6\.statist.exe.

4.2 Используя возможности редактирования данных, предоставляемые пакетом статистика создать новый файл, структура и содержание которого определяются вариантом задания.

4.3. Заполнить файл результатами биохимических скрининговых исследований.

4.4. Опираясь на известный результат, что распределение значений концентраций АФП и ХГЧ подчиняется нормальному закону, используя возможности пакета ”STATISTICA”, оценить параметры нормального закона (математическое ожидание и среднеквадратическое отклонение), описывающего распределения значений АФП или ХГЧ (в зависимости от варианта задания) в обоих группах.

4.5. Используя опцию ”Graphs” горизонтального меню построить совмещенные графики, иллюстрирующие распределение значений АФП или ХГЧ (в зависимости от варианта задания) в норме и среди женщин с СД у плода. В результате анализа этих графиков оценить начальное (грубое) приближение для конкретного порогового значения ( или в зависимости от варианта).

4.6. Активизировать опцию ”Statistics” горизонтального меню, в появившемся списке выбрать опцию ”Probability Calculator” и далее ”Distributions”. После выполнения всех указанных действий отображается окно позволяющее вычислять вероятностные характеристики для различных теоретических распределений. Из предлагаемого списка распределений необходимо выбрать ”Z (Normal)”. В соответствующих позициях (окна mean и st. dev.) необходимо указать конкретные параметры нормального распределения. Пакет предлагает возможность вычисления для конкретной функции плотности распределения вероятностей р(х) различных значений:

1. - вероятность того, что нормально распределенная случайная величина не превысит заданного уровня X*. Значение уровня X* вводятся в окне, помеченном переменной «X ». Рассчитанное значение вероятности отображается в окне, помеченном переменной «р. ». Подобный режим реализуется тогда, когда окно «1- Cumulitive p » не замаркировано.

1. - вероятность того, что нормально распределенная случайная величина превысит заданный уровень X*. Значение уровня X* вводятся в окне, помеченном переменной «X ». Рассчитанное значение вероятности отображается в окне, помеченном переменной «р. ». Подобный режим реализуется тогда, когда окно «1- Cumulitive p » замаркировано.

4.7. Варьируя в зависимости от варианта задания значения или (или, что то же самое, значение X*), используя описанную выше технологию расчета вероятностей, заполнить таблицу, которая и должна стать основой оптимизации параметра решающего правила

Значение (или )	Вероятность ложноположительного заключения a	Вероятность ложноотрицательного заключения b	Вероятность правильного распознавания СД в рамках решающего правила

4.8. Проанализировать полученные значения и выбрать величину порогового значения, отвечающую варианту задания.