Pail Marik, MD
Chief of Pulmonary and Critical Care Medicine
Eastern Virginia Medical School, Norfolk, VA
March 31th, 2020
Основные тезисы:
1. Мы все жители одной планеты и все вместе участвуем в происходящем. Медицинское сообщество должно спуститься с небес на землю и действовать немедленно и решительно, не теряя времени.
2. Вероятно, что 40-80% населения будут инфицированы вирусом, напрасно ждать, что это просто пройдет. Потому наша цель снизить смертность у пациентов наивысшего риска. Это требует самоизоляции тех, чей риск высок. В случае их инфицирования мы должны предотвратить прогрессирование болезни с помощью агрессивной терапии.
3. Течение болезни вполне предсказуемо. Острая дыхательная недостаточность возникает на 6-8 день болезни (из-за цитокинового шторма). У этих пациентов, требующих кислородотерапии, мы должны быть очень агрессивны, чтобы предотвратить ОРДС, сопровождающийся высокой смертностью.
4. Этот ОРДС не типичный. КТ грудной клетки демонстрирует билатеральные, дискретные, нерегулярные мультилобарные инфильтраты, а не типичные участки консолидации ("губчатое легкое"), характерные для ОРДС. Патофизиологически "COVID- ОРДС" другой, предварительные данные говорят о лишь незначительном повышении индекса внесосудистой воды легких (EVLWI). Кроме того растяжимость легких (lung complience) остается довольно хорошей, несмотря на тяжелую гипоксию (связанную с шунтированием). Причина неясна, вероятно микроваскулярные тромбозы.
5. Необходимо подчеркнуть, что не существует известного препарата/метода лечения с доказанным влиянием на исходы болезни. Это, тем не менее, не означает, что мы должны относиться с нигилизмом к этой проблеме. Более того, вряд ли будет изобретено чудодейственное средство для лечения COVID 19. Скорее нам придется использовать множество препаратов/методов лечения, обладающих синергическими и перекрестными биологическими эффектами и являющихся: безопасными, дешевыми и доступными. Удар по странам со средним и низким доходом будет колоссальным, эти страны не смогут позволить себе дорогие молекулярно- биологические изобретения.
6. Предварительные данные говорят о том, что хлорохин и гидроксихлорохин уменьшают продолжительность выделения вируса. Эти препараты (если доступны) могут быть использованы для сокращения распространения вируса. Так же они могут использоваться у больных высокого риска с тяжелой сопутствующей патологией.
7.Цинк ингибирует вирусную РНК- зависимую РНК- полимеразу (ингибирует репликацию). Хлорохин и гидроксихлорохин значительно увеличивают концентрацию цинка внутри клетки.
8. Аскорбиновая кислота обладает несколькими доказанными биологическими эффектами, вероятно полезными в лечении пациентов с COVID 19 (противовоспалительными, антиоксидантными, иммуностимулирующими, противовирусными). Более того, аскорбиновая кислота обладает доказанным синергическим эффектом с кортикостероидами. Стероиды рекомендованы у пациентов с COVID 19 и умеренным или тяжелым ОРДС (см. ниже). Польза от применения аскорбиновой кислоты без ГКС представляется ограниченной. Хотя оптимальная доза аскорбиновой кислоты неизвестна, мы предлагаем 3 г внутривенно каждые 6 часов. Нужно отметить, что в присутствии свободного железа (образующегося из ферритина) аскорбиновая кислота обладает потенциальными про- оксидантными эффектами. Поэтому концентрации СРБ и ферритина нужно тщательно контролировать, у пациентов с повышением уровня ферритина И СРБ, нужно обсудить снижение дозы до 1.5 г каждые 6 часов.
9. Свежие данные говорят о том, что мелатонин кроме мощного антиоксидантного, обладает и прямым противовирусным эффектом в отношении COVID 19. У здоровых людей уровень мелатонина падает после 40 лет. Это может, отчасти, объяснять повышенный риск смерти у пациентов с COVID старше 40 лет. Таким образом, мелатонин может играть роль и в профилактике, и в лечении COVID 19.
10. Витамин D обладает мощным иммуностимулирующим эффектом. У большей части населения, особенно старшего возраста, уровни витамина D снижен, тем более в зимние месяцы. Было показано, что низкие уровни витамина D ассоциированы с повышенным риском вирусных поражений верхних дыхательных путей. Поэтому профилактический прием витамина D рекомендован, особенно у пожилых.
11. Кверцитин вещество растительного происхождения. Экспериментальные и ранние клинические исследования показали, что это соединение обладает широкой противовирусной активностью (в т.ч. против коронавируса) и действует на разных ступенях жизненного цикла вируса. Кверцитин - мощный ингибитор синтеза белков теплового шока (HSP 40, 70), необходимых для сборки вируса. Это легкодоступное соединение растительного происхождения может играть роль в профилактике COVID 19 у пациентов высокого риска.
Профилактика
Несмотря на очень ограниченные данные (и отсутствие специфичных для COVID 19), следующий "коктейль" может играть свою роль в профилактике/смягчении заболевания, вызванного COVID 19, особенно у наиболее уязвимых групп: людей старше 60 и пациентов с серьезной сопутствующей патологией. Этот коктейль доступен, безопасен и дешев, несмотря на отсутствие серьезных доказательств. Так что мы теряем?
- Витамин С 500 мг 2 раза в день
- Цинк 75-100 мг/день (ацетат или глюконат)
- Кверцитин 500- 1000 мг/день
- Мелатонин (замедлденного высвобождения): начать с 0.3 мг и увеличить при хорошей переносимости до 1-2 мг на ночь
- Витамин D3 5000 Ед/день
Пациенты с легкими симптомами (на отделении)
- Витамин С 500 мг 2 раза в день
- Цинк 75-100 мг/день (ацетат или глюконат)
- Кверцитин 500- 1000 мг/день
- Мелатонин (замедлденного высвобождения): начать с 0.3 мг и увеличить при хорошей переносимости до 1-2 мг на ночь
- Витамин D3 5000 Ед/день
- Тщательное наблюдение
- Кислород через носовые канюли если необходимо (макс 6л/мин, быть готовым к быстрому переводу в ОРИТ для расширения терапии).
- Избегайте небулайзеров, используйте дозированные ингаляторы.
- Избегайте неинвазивной вентиляции.
- Раньше транспортируйте в ОРИТ при усилении симптомов/признаков дыхательной недостаточности.
Пациенты с проявлениями ДН ("дыхательными симптомами": одышка, признаки гипоксии). ОРИТ.
1. Хлорохин 500 мг 2 раза в день 7-10 дней или гидроксихлорохин 400 мг 2 раза в день 1 день, затем 200 мг 2 раза в день.
2. Аскорбиновая кислота 3 г в/в каждые 6 часов до экстубации и затем 4-10 дней (см выше об изменении дозы + соблюдать осторожность при оценки гликемии и глюкозурии (искажение данных!).
3. Тиамин 200 мг 2 раза в день внутрь или в/в.
4. Азитромицин 500 мг первый день, затем по 250 мг 4 дня.
5. Мелатонин 6-12 мг на ночь (оптимальная доза неизвестна).
6.Цинк 75-100 мг в день
7. Аторвастатин 40-80 мг/день. Польза теоретическая и не доказана. Статины продемонстрировали уменьшение смертности при "гипервоспалительном" фенотипе ОРДС (похожем на ОРДС при COVID 19).
8. Магнезия 2 г в/в. Поддерживать концентрацию между 2 и 2.4 ммоль/л.Профилактика гипомагнеземии (усиливает цитокиновый шторм и вызывает удлинение QT).
9. Антибиотики широкого спектра только при подозрении на бактериальную суперинфекцию и пневмонию, основывающемся на уровнях прокальцитонина и посевах (не бронхоскопии).
Ко- инфекция другими вирусами представляется нечастой, однако полная панель на респираторные вирусы рекомендована. Бактериальная суперинфекция репортируется как нечастая (хотя это вызывает сомнения).
10. Стратегия ограничения жидкости.
11. Ранний старт норадреналина при гипотензии. Тогда как при септическом шоке Giapreza (агонист рецепторов к ангиотензину II) играет ограниченную роль, это лекарство мб уникально эффективно у пациентов с COVID 19 (подавление рецепторов АПФ-2).
12. Профилактика тромбоза глубоких вен Эноксапарин 40 мг/день (гепарин при ОПН/ХПН). Дополнительная роль аспирина не ясна.
13. Дополнительно: Тоцилизумаб может играть роль в терапии цитокинового шторма (специфический IL 6 ингибитор).
14. Дополнительно: рассмотреть полную гепаринизацию у пациентов с резко возрастающими D- димерами и/или с тяжелой рефрактерной гипоксической ДН (возможно за счет тромбозов в микроциркуляторном русле). Предлагается также использование «половинной дозы» альтеплазы: 25 мг за 2 часа с последующей инфузией 25 мг в течение 22 часов (доза не должна превышать 0,9 мг/кг).
15. Расширение респираторной поддержки (шаги):
- Кислород через назальные канюли 1-6 л/мин.
- Высокий поток вплоть до 30 л/мин
- Интубация: опытным оператором, быстрая последовательная индукция, без мануальной гипервентиляции, полный комплект СИЗ, экстренной интубации необходимо избегать.
- Протективная вентиляция с контролируемым дыхательным объемом по протоколу ARDSnet (протокол вентиляции для ОРДС?).
- Вентиляция со сбрасываемым давлением (Airway pressure release ventilation (APRV)).
- Поза пациента на животе.
- Рассмотреть ЭКМО у пациентов до 60 лет без тяжелой сопутствующей патологии.
16. Рассмотреть обменное переливание плазмы при цитокиновом шторме / гемофогацитарном лимфогистиоцитозе(ГЛГ). Использование фильтров вено-венозной гемофильтрации(CVVH filters для удаления цитокинов должно быть рассмотрено.
17. Кортикостероиды. Неоднозначная область. Единственное исследование использования ГКС при COVID19 (из Ухани) продемонстрировало значимое снижение смертности при применении метилпреднизолога (60 мг/день).
- Во время начальной фазы репликации вируса, вероятно лучше избегать ГКС.
- Во время фазы иммунного ответа (6-8 сутки) у пациентов с гипоксией/ОРДС: гидрокортизон 50 мг в/в каждые 6 часов в течение 4 дней (вместе с вит С), основываясь на признаках ОРДС и высоком СРБ (т.е. повреждении легких за счет цитокинового шторма).
- у пациентов с развитием ГЛГ/цитокинового шторма,отмечается нарастание ИЛ-6,ферритина. У таких пациентов могут быть эффективны высокие дозы метилпреднизолога (200-500 мг/ кажд 12 часов).
Мониторинг:
- Ежедневно: прокальцитонин, СРБ, предсердный натриуретический пептид, ферритин, соотношение нейтрофилов/лимфоцитов, D- димеры, Mg. СРБ и ферритин хорошие биомаркеры и позволяют отслеживать тяжесть заболевания.
- У пациентов получающих в/в витамин С глюкометры будут показывать ложно- высокие цифры гликемии. Поэтому требуется лабораторное подтверждение гликемии.
- ИЛ-6 базово и каждые 3-4 дня.
- Мониторирование интервала QT и магния в крови у пациентов, получающих хлорохин/гидроксихлорохин и азитромицин.
- Рутинные КТ исследования не нужны, достаточно рентгена и УЗИ легких.
- Тщательно оценивайте ЭхоКГ, у пациентов развивается тяжелая кардиомиопатия.
Общая схема респираторной поддержки у пациентов с COVID-19
• Кислород через назальные канюли 1-6 л/мин
• Кислород через назальные канюли с высоким объемом. Титровать FiO2 по сатурации.
Избегать очень высоких объемов (будут ли разумны объемы 15-30 мл/мин?). Это не "действительно высокий" поток пока позволяет комфортно поддерживать высокие уровни FIO2. Если "высокопоточные" кислородные линии не доступны, стандартные канюли могут быть использованы на объемах 6-15 л/мин. Это может быть некомфортно и вызывать сухость слизистой, но не опасно. Другие опции включают venturi masks and non-rebreather facemasks.
• Инвазивная механическая вентиляция: целевой дыхательный объем 6 мл/кг, допустимая гиперкапния может быть полезной для настройки протективных параметров вентиляции. Можно использовать стандартные стратегии протективной вентиляции или режим APRV.
• Поза на животе. Четкие показания не ясны Переворачивание на живот первая терапия для рефрактерной гипоксемии, однако неясно насколько это работает у всех пациентов с РаО2/FiO2 <150
• Вено-венозное ЭКМО Показания не ясны. Раннее обсуждение со специалистами по ЭКМО разумно.