Под мутацией (от лат. mutatio — изменение) в широком смысле слова
понимают изменение структуры гена, хромосомы или их числа. В результате мутаций образуется аномальный ген с измененным кодом.
Мутации могут быть благоприятными и неблагоприятными (патогенными). Патогенные мутации подразделяются по причине возникновения, по «масштабу» изменений генетического материала, по механизму его изменения.
По причине возникновения мутации делятся на спонтанные и индуцированные.
По «масштабу» изменений генетического материала мутации делятся на генные («точечные»), хромосомные, геномные.
По механизму изменения генетического материала (гена или хромосомы) мутации делятся на делеции — выпадение какого либо участка гена или хромосомы; транслокации — перемещения участка; инверсии — поворота участка на 180 градусов и др. Необходимым условием для возникновения мутации является недостаточная активность систем обнаружения и устранения повреждения ДНК, называемых системами репарации.
Мутации как источник наследственных болезней
Мутация — устойчивое наследуемое изменение дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК). Мутацию характеризует изменение первичной нуклеотидной последовательности ДНК. Дети наследуют мутации в половых клетках родителей, то есть гаметические мутации.
Мутации могут быть масштабными изменениями структуры хромосом, которые затрагивают миллионы нуклеотидов. К таким мутациям относятся дупликация (удвоение), делеция (удаление, потеря) и транслокация (перемещение из одного участка хромосомы в другой или другую хромосому) фрагментов хромосом.
Мутации в одном или нескольких нуклеотидах называют точечными.
Делеция или вставка одного или двух нуклеотидов в кодирующей части гена вызывают мутацию со сдвигом рамки считывания. В результате информационная рибонуклеиновая кислота (мРНК) разбивается на кодоны таким образом, что каждый следующий кодон мутантного гена считывается неправильно. Такие мутации меняют аминокислотную последовательность белка, что может обусловить потерю протеином функциональных свойств или извращение физиологической активности белка. Кроме того, сдвиг рамки может вызвать патологическое кодирование мутантным геном белка с абортивной (неполной) структурой.
Такое происходит вследствие преждевременного формирования в последовательности кодонов гена терминирующего кодона, который кодирует сигнал к прекращению транскрипции.
При мутации, не меняющей смысла, изменение ДНК не меняет информацию об аминокислотной последовательности и структуру белка, кодируемую геном.
При мутации, искажающей смысл, появление одного кодона вместо другого последовательности ДНК приводит к замене одной из аминокислот в аминокислотной последовательности белка. Пример — появление кодона УУА лейцина вместо кодона УУУ фенилаланина.
При мутации, не затрагивающей смысл, замена нуклеотида превращает один из кодонов в терминирующий кодон, кодирующий сигнал к прекращению транскрипции. Такая мутация может быть причиной экспрессии геном абортивной аминокислотной последовательности белка. Пример — появление терминирующего кодона УУА вместо кодона УАУ тирозина.
Сплайсинг — это процесс удаления интронных последовательностей информационной РНК.
Интрон — участок ДНК между двумя экзонами (кодирующим последовательностями), который транскрибируется, но не кодирует аминокислотную последовательность белка.
Иногда замена нуклеотида в экзоне меняет сплайсингтранскрипта, или образуя скрытый сайт сплайсинга, или нарушая функцию нормального сайта. Сайсплайсинга — участок ДНК, кодирующий сигнал к сплайсингу. В результате образования скрытого сайта сплайсинга образуется белок с аномальной аминокислотной последовательностью, лишенный какого-либо своего фрагмента. Прина рушении функции нормального сайта сплайсинг не происходит, аминокислотная последовательность начинает содержать продукт трансляции интрона.
Крупная деления захватывает часть гена, весь ген или группу соседних генов В результате кодирующая часть гена теряется в такой степени, что синтеза белка: не происходит. Крупная делеция может быть причиной болезни Дюшенна (про грессирующего бульбарного паралича). Болезнь встречается в позднем возраст как прогрессирующие атрофия и паралич мышц языка, губ, нёба, глотки и горта ни. Заболевание связано с атрофической дегенерацией нейронов, иннервирую щих данные мышцы.
Атрофическая дегенерация в данном случае вторична относительно патологи ческих изменений мышц. Причиной миопатии Дюшенна является дефект дистрофина, то есть белка с молекулярной массой 427 000, который находится на внутренней поверхности сарколеммы. Ген дистрофина — один из самых крупны генов человека; его длина — 2 млн нуклеотидов. Делеция захватывает ген неравномерно, чаще в его начале и середине. Недостаточность дистрофина ослабляет сарколемму, вызывает разрыв мембраны и причинно-следственный ряд, который завершается некрозом мышечных волокон.
Делеция может также привести к слиянию кодирующих последовательностей двух генов и образованию химерного белка. Такие мутации являются весьма нередкими при неравномерном кроссинговере между парными повторами гомологичных генов. Напомним, что кроссинговер — это реципрокный обмен между двумя парными хромосомами в мейозе, приводящий к переносу кластеру генов от каждой хромосомы к ее гомологу. Известен «ген-химера» альдостеронсинтетазы и 11-В-гидролазы. Обычно альдостеронсинтетазу содержат клетки поверхностной клубочковой зоны коры надпочечников. В результате мутации альдостеронсинтетаза появляется в их средней пучковой зоне. Клетки пучковой зоны под влиянием кортикотропина начинают усиленно секретировать не только корти-зол, но и альдостерон. Это обуславливает альдостеронизм как причину артериальной гипертензии.
При определяемом полом наследовании болезни она проявляется специфическим фенотипом только у субъектов определенного пола. Следует отличать данный вид наследования моногенных заболеваний от наследования болезней, кодируемых генами Х-хромосом. Во многом данный вид наследственной патологии определяется действием половых гормонов и другими отличиями мужского и женского организмов. Например, облысение до полового созревания наследуется по аутосомно-доминантному типу и редко составляет фенотип мужчины.
Рецессивное наследование, связанное с Х-хромосомой
При данном виде наследования:
1) почти все больные являются мужчинами;
2) если носителем патогенногоаллеля является мать, то она, как правило, здорова;
3) фенотип болезни может быть следствием новой мутации в сегменте Х-хромосомы матери, не имеющей гомолога в Y-хромосоме;
4) больной мужчина никогда не передает свою болезнь по наследству сыновьям;
5) все дочери больного мужчины являются носителями патогенного аллеля (переносчиками болезни);
6) женщина-переносчик болезни передает ее 50% процентам своих сыновей;
7) никто из дочерей женщины-переносчика не страдает от моногенной болезни.
Для того, чтобы при рецессивном, связанном с Х-хромосомой наследовании моногенной болезни родилась больная девочка, необходимы следующие условия:
1) больной отец;
2) мать гетерозиготная или гомозиготная по мутантномуаллелю.
У мужчин все гены на сегменте Х-хромосоме, не имеющем гомолога на Y-хромосоме, экспрессируются в фенотипе дискретным наследственным признаком. Так как моногенные болезни, наследуемые в связи с Х-хромосомой и по рецессивному типу, — это редкие заболевания, то женщина с такой моногенной болезнью — это большая редкость. Примерно половина братьев матери пробанда больны моногенной болезнью, передаваемой в связи с Х-хромосомой и по рецессивному типу.
Мозаицизм — это присутствие в организме не менее двух клеточных линий, которые отличаются по генотипу и кариотипу, но происходят из одной зиготы.
Деление клеток в многоклеточном организме всегда сопровождается рядом мутаций (одно деление клетки — 4-5 соматических мутаций). Соматические мутации такого генеза обычно устраняются действием многих механизмов коррекции ошибок воспроизведения генетического материала при репликации. Можно считать, что в организме вследствие мутаций при репликации на ранних стадиях формирования многоклеточного организма всегда существует вероятность возникновения новых клеточных линий, отличных по строению своего генетического материала от исходной клеточной линии. При реализации такой возможности органы начинают отчасти составляться клетками новой линии, отличающейся от основной линии своим генетическим материалом.
Клетки новой линии разбросаны в различных органах в виде скоплений, островков. Если бы все регуляторные и исполнительные аппараты состояли из клеток новой линии, то организм был бы обречен на гибель. Например, при синдроме Мак-Куна—Альбрихта скопления клеток новой линии мозаично составляют костную ткань, многие эндокринные железы формируют пигментные пятна кожи, обуславливают аномалии сердца и печени.
Если мутация, лежащая в основе мозаицизма, характеризует генотип гамет, то наследственная патология у детей больного с мозаицизмом всегда тяжелее наследственных аномалий без мозаицизма. Дело в том, что все клетки организма больного ребенка содержат болезнетворный аллель. Иными словами, весь многоклеточный организм больного состоит из клеток одной линии с аномальным генотипом. Иногда мозаицизм обуславливает внутриутробную гибель плода. Иногда репликация клеток нормальных линий компенсирует последствия мозаицизма, и рождается ребенок с патологией, обусловленной существованием в организме клеток патологических линий.
Импринтинг (запечатление) - это различие в экспрессии генетического материала в зависимости от того, кто передал его потомству, отец или мать. Выделяют тканеспецифичный импринтинг и импринтинг, зависящий от времени развития (периода онтогенеза). В одних тканях при тканеспецифичном импринтинге происходит экспрессия двух родительских аллелей, а в других только одной альтернативной формы гена.
В основе синдрома Прадера-Вилли лежит делеция части хромосомы 15. На данной хромосоме локализованы в тесной близости друг к другу определенные гены, которые экспрессируются только при условии, если их наследуют от матери или от отца. В зависимости от того, кто передает хромосому, подвергшуюся делеции, вследствие импринтинга развиваются разные фенотипы наследственных синдромов.
На нескольких хромосомах есть участки, которые содержат гены, экспрессия которых зависит от того, кто передал их по наследству, отец или мать. Некоторые из таких генов определяют процессы роста тела и формирование поведенческих навыков в ранние периоды онтогенеза. Другие гены такого рода вовлечены в канцерогенез. Импринтинг следует заподозрить в том случае, если наследственная болезнь возникает в ряду поколений через раз.
Заключение
В последнем десятилетии наблюдается увеличение относительной доли генетически обусловленных заболеваний в патологии человека. Это частично связано с улучшением диагностики, но в значительной мере — с ухудшением экологической обстановки, усилением мутагенеза и накоплением патологических мутаций. По приблизительным подсчетам, в мире рождается в год более 2 миллионов детей с тяжелыми формами наследственных болезней. Смертность детей с наследственными заболеваниями до пятилетнего возраста в 4-20 раз выше, чем общая смертность детей.
Проблема здоровья человека теснейшим образом связана с наследственностью. Измененная программа развития, измененная норма реакции на обычные факторы внешней среды являются причинами наследственной патологии.
Список использованной литературы
1. Патологическая физиология. /Под ред. А.Д. Адо, В.В. Новицкого. - Изд. Томского университета, 1994. – 468 с.
2. Патологическая физиология. /Под ред. А.Д. Адо, В.И. Пыцкого, Г.В. Порядина, Ю.А. Владимирова. - М.: Триада-Х, 2000. - 574 с.
3. Патофизиология. /Под ред. В.В. Новицкого и Е.Д. Гольдберга. - Изд. Томского университета, 2001. - 754 с.
4. Патофизиология. /Под ред. П.Ф. Литвицкого. - Изд. ГЭОТАР-МЕД. 2002, Т.1, Т.2.