Из наследственных нарушений метаболизма углеводного обмена в данном разделе будут рассмотрены наследственные заболевания, обусловленные нарушением обмена полисахарида гликогена (т.н. болезни накопления), а также ряд наследственных заболеваний человека, характеризующихся нарушением усвоения моносахарида галактозы (галактоземии) и дисахарида лактозы (недостаточность лактазы или непереносимость лактозы).
Гликогенозы. Наследственные болезни, связанные с накоплением в паренхиматозных органах, прежде всего в печени гликогена. Накопление нормального или аномального гликогена (гликогеноз) обусловлено недостаточностью одного из нескольких ферментов, участвующих в гликогенезе и/или гликогенолизе. В данном разделе будут рассмотрены гликогеноз 1 типа или болезнь Гирке, гликогеноз 2 типа – болезнь Помпе и гликогеноз 3 типа – болезнь Форбса. В настоящее время у человека описано 7 типов гликогенозов.
Болезнь Гирке (гликогеноз 1 типа). Заболевание описанно Гирке в 1929 году, однако, ферментный дефект был установлен Кори только в 1952 году. Встречается это нарушение с частотой 1 на 50000. Заболевание обусловлено дефектами ферментной системы печени, осуществляющей переход глюкозо-6-фосфата в глюкозу (рис.2).
Рис. 2. Реакция катализируемая глюкозо-6-фосфатазой (КФ 3.1.3.9).
Ферментная система, осуществляющая переход глюкозо-6-фосфата в глюкозу, содержит не менее 5 субъединиц: 1) глюкозо-6-фосфатаза (КФ 3.1.3.9); 2) Ca2+-связывающий белок; 3) белки переносчики (транслоказы - Т1, Т2 и Т3), которые обеспечивают переход глюкозо-6-фосфата, фосфата и глюкозы через мембрану эндоплазматического ретикулума.
Недостаточность (дефект) глюкозо-6-фосфатазы (гликогеноз типа Ia) и дефект транслоказы (гликогеноз типа Ib) имеют сходные биохимические нарушения. В результате этих дефектов образование глюкозы из гликогена путём глюконеогенеза заблокировано (приложение, схема 2). У детей с этим нарушением возможно развитие тяжёлой гипогликемии голодания (резкое снижение уровня глюкозы в крови между периодами кормления), поскольку единственным источником глюкозы является пища. В печени больных при недостаточности глюкозо-6-фосфатазы происходит накопление гликогена, что вызывает её резкое увеличение и уплотнение – гепатомегалию. Гликоген также откладывается в тромбоцитах, что приводит к расстройству их функции – увеличивается склонность к кровотечениям. Блокирование глюконеогенеза из-за недостаточности этого фермента приводит к накоплению лактата и развитию ацидоза. При этом расстройстве усиливается синтез жиров, что сопровождается гиперлипедемией. Ни адреналин, ни глюкагон не вызывают увеличения содержания глюкозы в крови.
Диагноз этого метаболического нарушения ставиться на основании исследования биоптата печени на активность этого фермента.
Болезнь Помпа (гликогеноз 2 типа) обусловлен наследственным дефицитом лизосомальной (кислой) альфа-1,4-глюкозидазы (КФ 3.2.1.20), катализирующей расщепление гликогена, предотвращая его накопление в лизосомах. Высокая активность данного фермента выявляется в печени, плаценте, поджелудочной железе, коже. При этом заболевании происходит накопление гликогена в клеточных лизосомах. Поражается сердечная и нерво-мышечная ткань.
Болезнь Форбса или болезнь Кори (гликогеноз 3 типа, лимитдекстриноз), характеризуется отсутствием деветвящего фермента амило-альфа-1,6-глюкозидазы (КФ 3.2.1.33). Расщепление гликогена доходит до декстринов, которые накапливаются в повреждённых тканях. Гликогеноз 3 типа наиболее благоприятен в прогностическом отношении, так как путём расщепления боковых цепей до 1,6 точек ветвления организм может получать значительные количества глюкозы.
Галактоземия.
Галактоземия – врождённый метаболический дефект, не позволяющий усваивать галактозу. Галактоза необходима для образования цереброзидов, гликопротеидов и молока во время лактации. Избыток галактозы в норме у человека быстро превращается в глюкозу (приложение, схема 3).
Впервые заболевание описано в 1908 году Reuss. Первая подробная клинико-биохимическая картина этой болезни была дана в 1935 году H. Mason. При данном заболевании у человека отмечается дефект трех ферментов:
1) галактозо-1-фосфатуридилтрансферазы (КФ 2.7.7.12);
2) галактокиназы (КФ 2.7.1.6);
3) УДФ-Глюкозо-4-эпимеразы (КФ 5.1.3.2).
Наиболее распространенная форма галактоземии обусловлена недостаточностью галактозо-1-фосфатуридилтрансферазы (гексозо-1-фосфатуридилилтрансфераза). При недостаточности этого фермента блокируется реакция превращения галактозо-1-фосфата в глюкозо-1-фосфат, с образованием уридиндифосфат-галактозы (УДФ-галактозы):
Галактозо-1-фосфат + УДФ-глюкоза ↔Глюкозо-1-фосфат + УДФ-галактоза
Что приводит к накоплению в крови и тканях галактозы и галактозо-1-фосфата, обладающих токсическим действием.
УДФ-галактоза подвергается эпимеризации, катализирует реакцию фермент УДФ-глюкозо-4-эпимераза:
УДФ-галактоза↔УДФ-глюкоза
Затем УДФ-глюкоза расщепляется с образованием глюкозо-1-фосфата, реакцию катализирует УДФ-глюкоза-пирофосфорилаза:
УДФ-глюкоза + Пирофосфат↔Глюкоза-1-фосфат +УТФ
При недостаточности галактозо-1-фосфатуридилтрансферазы заболевание дебютирует в детском возрасте при употреблении молока и проявляется рвотой, диареей, увеличением печени (гепатомегалией), повреждением почечных канальцев (синдром Фанкони), гипогликемией. Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу.
Недостаточность фермента УДФ-галактозо-4-эпимеразы, вызывает сходные проявления у больного, что и при недостаточности галактозо-1-фосфатуридилтрансферазы, но встречается ещё реже с частотой 1:1000000.
Недостаточность фермента галактокиназы приводит к блокированию фосфорилирования галактозы (рис. 3), что вызывает увеличение её концентрации в плазме крови и моче больных. Встречается с частотой 1:40000. Поскольку при дефиците галактокиназы блокируется образование галактозо-1-фосфата, он не накапливается в тканях, что не приводит к токсическому эффекту этого соединения на почки, клетки печени и мозг, у некоторых пациентов развивается катаракта.
Рис.3. Реакция катализируемая галактокиназой (КФ 2.7.1.6).
Диагноз галактоземии лабораторно подтверждается при определении в моче хроматографическим методом галактозы и доказательства недостаточности соответствующих ферментов в эритроцитах больного ребенка, которое обязательно проводят всем новорождённым детям, родные братья или сестры которых больны галактоземией.
Врождённый недостаток лактазы. Недостаточность лактазы или непереносимость лактозы - врождённое заболевание, наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Заболевание характеризуется непереносимостью молочного сахара – лактозы, обусловленное отсутствием активности в тонком кишечнике фермента лактазы (lactase или lactase-phlorizin hydrolase, КФ 3.2.1.108)*, которая катализирует реакцию гидролитического расщепления дисахарида лактозы на моносахариды – галактозу и глюкозу в процессе пристеночного пищеварения (см. приложение, схема 5). Частота врождённой недостаточности лактазы составляет примерно 1 на 60 тыс. человек. Выделяют детский и взрослый (очень редкий, называемый hypolactasia) тип врождённой недостаточности лактазы.
Детский тип врождённой недостаточности лактазы* проявляется при грудном вскармливании с раннего возраста при введении продуктов содержащих лактозу (например, молоко), с ярко выраженных симптомов желудочно-кишечных расстройств в виде вздутия живота (метеоризма), водянистой диареи, дегидратации, ацидоза, катастрофической потери веса. Однако, у таких детей активность других дисахаридаз кишечника (сахаразы, изомальтазы, мальтазы) не изменена и соответствует норме. Активность кишечной лактазы в биоптатах и дуоденальном содержимом у больных детей снижена и составляет от 0 до 10 U/ г. белка.
При исключении лактозы (молочного сахара) из питания больного ребёнка развитие таких детей остается нормальным.
*Кишечная лактаза, кодируется LCT геном, состоящим из 17 экзонов. Причины врождённой недостаточности лактазы, установленные в настоящее время, обусловлены различными мутациями гена лактазы - LCT gene (Q268H, G1363S, S1666fsX1722, S218fsX224), что приводит к синтезу фермента, не обладающего каталитической активностью. (Am. J. Hum. Genet. 2006.,V.78, P. 339–344).