Наследственная патология пигментного обмена




БИОХИМИЧЕСКИЕ ОСНОВЫНАСЛЕДСТВЕННЫХ НАРУШЕНИЙ

ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ

 

учебно-методическое пособие

 

Казань-2009

 

 

ББК 28.902

УДК 577.1(075.8)

 

 

Печатается по решению Центрального координацинно-методического совета Казанского государственного медицинского университета

 

Составители:

Тюрин Ю.А. – ассистент, кандидат мед. наук, Мустафин И.Г - зав. кафедрой биологической химии, доктор мед. наук., Давыдов В.С.- доцент, кандидат мед. наук.

 

 

Рецензенты:

зав. кафедрой общей и органической химии,

доктор химических наук, профессор Л.Е. Никитина

 

доктор медицинских наук, профессор кафедры фармакологии

Р.Х. Хафизьянова

 

Биохимические основы наследственных нарушений обмена веществ. Учебно-методическое пособие. Тюрин Ю.А., Мустафин И.Г., Давыдов В.С. – Казань: КГМУ, 2009. – 30 с.

 

 

Учебно-методическое пособие «Биохимические основы наследственных нарушений обмена веществ» предназначено для студентов медицинских и фармацевтического факультетов в качестве вспомогательного пособия, знакомящего будущих специалистов с биохимическими основами некоторых наследственных нарушений обмена веществ человека, согласно действующей программе («Программа по биологической химии для студентов медицинских вузов», Москва, 2000, МЗ РФ).

 

 

©Казанский государственный медицинский университет, 2009

ОГЛАВЛЕНИЕ

 

Введение  
Наследственная патология пигментного обмена  
Метаболизм билирубина в норме  
Наследственные нарушения метаболизма билирубина  
Синдром Жильбера  
Синдром Криглера-Найяра  
Синдром Дубина-Джонсона  
Наследственная патология обмена углеводов  
Гликогенозы  
Болезнь Гирке  
Болезнь Помпа  
Болезнь Форбса или болезнь Кори  
Галактоземия  
Врождённый недостаток лактазы  
Наследственные нарушения обмена аминокислот  
Фенилкетонурия  
Алкаптонурия  
Альбинизм  
Наследственные нарушения обмена пуриновых оснований  
Недостаточность гипоксантин-фосфорибозилтрансферазы  
Наследственные нарушения обмена липидов  
Семейная гиперхолестеролемия  
Наследственные заболевания, связанные с отложением липидов в различных органах и тканях  
Сфинголипидозы  
Болезнь Гоше  
Болезнь Нимана-Пика  
Болезнь Тея-Сакса  
Приложение 26
Список литературы  

 

Введение.

В основе большинства наследственных болезней лежит генетически обусловленное отсутствие синтеза определённых белков (например, дефект синтеза рецепторных белков при семейной гиперхолистеролемии), или утрата белком ферментативной активности, что в конечном итоге приводит к нарушению метаболизма в обмене веществ. Как правило, большинство наследственных метаболических расстройств могут возникать из-за одного или нескольких генетических дефектов.

Многие формы наследственных болезней обмена веществ у человека встречаются редко, но их значение для медицинской практики значительно: последствия многих приводят к тяжёлым расстройствам здоровья, и в ряде случаев их удается избежать, если диагноз поставлен на ранней стадии развития заболевания (как правило, у новорождённых детей) и назначено адекватное лечение.

Большинство наследственных метаболических расстройств проявляются в младенчестве или в детстве. Диагностикой этих заболеваний непосредственно занимаются врачи педиатры и сотрудники клинических биохимических лабораторий.

В связи с этим будущему врачу-специалисту необходимо уметь чётко представлять биохимические основы наследственных нарушений обмена веществ (метаболизма), которые органично входят в курс изучения биохимии человека, преподаваемого студентам в медицинских вузах.

В учебном пособии изложены основные вопросы «Программы по биологической химии для студентов медицинских вузов», (Москва, 2005) МЗ РФ, касающиеся биохимических основ некоторых наследственных нарушений в обмене веществ человека.

 

Наследственная патология пигментного обмена

 

Наследственная патология пигментного обмена, прежде всего, связана с нарушением метаболизма билирубина, а также нарушением обмена гемопротеинов и порфиринов.

Метаболизм билирубина в норме. Билирубин образуется из гема, который высвобождается из гемоглобина при разрушении эритроцитов в процессе их жизнедеятельности в ретикулоэндотелиальной системе. Железо гема используется организмом повторно, а тетрапиррольное кольцо гема разлагается до билирубина. Другими источниками билирубина являются такие белки, содержащие гем, как миоглобин и цитохромы. Свободный билирубин нерастворим в воде, в крови транспортируется в связанной с альбумином форме. В печени он захватывается гепатоцитами при участии специфических белков переносчиков. Затем билирубин в гладком эдоплазматическом ретикулуме (ЭР) гепатоцита подвергается конъюгации с глюкуроновой кислотой с образованием диглюкуронида билирубина. Этот процесс катализирует фермент глюкуронилтрансфераза (КФ 2.4.1.17). Конъюгированный (связанный) билирубин растворим в воде и секретируется в жёлчные канальцы, попадает в тонкую кишку. Секреция билирубина в жёлчные канальцы ограничивает скорость его обмена в целом (приложение, схема 1). В кишечнике билирубин под действием бактериальных ферментов переходит в бесцветный уробилиноген. Некоторое количество уробилиногена всасывается в кишечнике и попадает в портальную кровь. Печень метаболизирует его не полностью и небольшое количество уробилиногена попадает в системную циркуляцию крови и выводиться с мочой в норме. Большая часть образующегося уробилиногена окисляется в толстом кишечнике до коричневого пигмента – уробилина, который экскретируется с фекалиями.

Ежедневно у взрослого человека образуется примерно 300 мг билирубина, здоровая печень способна метаболизировать и экскретировать в 10 раз больше. В норме присутствующий в плазме билирубин примерно на 95% не конъюгирован, связан с альбумином, не фильтруется почками в состав мочи и поэтому в моче здорового человека обычными качественными пробами не определяется.

Наследственные нарушения метаболизма билирубина.

Среди наследственных нарушений метаболизма билирубина у человека выделяют следующие синдромы: Жильбера, Криглера-Найяра I и II тип, Дубина-Джонсона, которые манифестируют такими клинико-лабораторными симтомптомами, как гипербилирубинемия и желтуха.

Желтуха - частое проявление заболевания печени, характеризующееся пожелтением кожи и слизистых оболочек из-за отложения билирубина. Визуально желтуха может не определяться до тех пор, пока концентрация билирубина в плазме не превысит верхней границы нормы (гипербилирубинемия) (20 мкмоль/л) более чем в 2,5 раза, т.е. не станет выше 50 мкмоль/л. Гипербилирубинемия может быть результатом:

  1. повышенного образования билирубина (например, гемолиз эритроцитов);

2. нарушения его метаболизма (например, синдром Жильбера);

  1. снижения его выведения в кишечник (например, обструкция желчных протоков);
  2. сочетание вышеуказанных причин.

 

 

Рис. 1. Кристаллическая структура одного из доменов фермента глюкуронилтрансферазы человека (КФ 2.4.1.17).

Синдром Жильбера. Синдром Жильбера - хроническое расстройство, обусловленное недостаточностью печёночного фермента глюкуронилтрансферазы (КФ 2.4.1.17), рис.1. Этот синдром был впервые описан французским врачом Н. Жильбером в 1907 году. Данный синдром редко проявляется желтухой в возрасте до 20 лет. Встречается у 3-10% населения. При развитии данного синдрома активность глюкуронилтрансферазы у пациентов составляет около 30% от нормы (частичная недостаточность)*.

*Частичная недостаточность данного фермента связана с нарушением экспрессии гена глюкуронилтрансферазы UGT1A1 из-за двух дополнительных нуклеотидов в промоторном участке, что препятствует связыванию фактора транскрипции IID и приводит к подавлению экспрессии гена.

При синдроме Жильбера желтуха выражена слабо, общий билирубин составляет от 21 до 86 мкмоль/л. Тип наследования неизвестен.

Синдром Криглера-Найяра. Существуют две формы данного синдрома:

- I тип (описан Криглером и Найяром) представляет собой тяжёлое заболевание, вызванное полным отсутствием активности глюкуронилтрансферазы**.

- II тип протекает значительно легче, обусловлен частичной недостаточностью глюкуронилтрансферазы.

**Одним геном UGT1A1 кодируется несколько изоферментов глюкуронилтрансферазы, которые образуются в результате альтернативного сплайсинга. Мутация в одном из общих экзонов этого гена приводит к инактивации сразу нескольких изоферментов и к полному отсутствию активности фермента в тканях. Синдром Криглера-Найяра II типа обусловлен мутацией в экзоне, кодирующим только один изофермент, вследствие этого фенотипически регистрируется частичная недостаточность фермента.

Синдром Криглера-Найяра I типа встречается редко. Диагностируется, как правило, у грудных детей при развитии гипербилирубинемии за счёт накопления в крови непрямого билирубина, его концентрация может достигать от 340 до 770 мкмоль/л. Из-за полного отсутствия активности глюкуронилтрансферазы в печени не образуется конъюгированный билирубин (прямой, связанный), поэтому он не экскретируется в желчь, которая не окрашивается и обесцвечивается. При данном типе заболевания регистрируется высокая смертность детей на первом году жизни от билирубинового поражения мозга. Наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

Синдром Криглера-Найяра II типа может не проявляться до подросткового возраста, неврологические нарушения наблюдаются редко. Непрямой билирубин колеблется от 103 до 340 мкмоль/л. В желчи содержится незначительное количество конъюгированного билирубина. Наследуется по аутосомно-доминантному типу.

Синдром Дубина-Джонсона. Встречается в популяции редко. В основе заболевания лежит нарушение экскреции билирубина в желчь. Общий билирубин составляет от 51 до 257 мкмоль/л, с преобладанием прямого билирубина. Желтуха выражено слабо, возникает эпизодически. В моче больных выявляется связанный (прямой) билирубин. Продолжительность жизни больных не изменена. Передается по аутосомно-рецессивному типу.

 



Поделиться:




Поиск по сайту

©2015-2024 poisk-ru.ru
Все права принадлежать их авторам. Данный сайт не претендует на авторства, а предоставляет бесплатное использование.
Дата создания страницы: 2019-05-16 Нарушение авторских прав и Нарушение персональных данных


Поиск по сайту: