БИОХИМИЧЕСКИЕ ОСНОВЫНАСЛЕДСТВЕННЫХ НАРУШЕНИЙ
ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ
учебно-методическое пособие
Казань-2009
ББК 28.902
УДК 577.1(075.8)
Печатается по решению Центрального координацинно-методического совета Казанского государственного медицинского университета
Составители:
Тюрин Ю.А. – ассистент, кандидат мед. наук, Мустафин И.Г - зав. кафедрой биологической химии, доктор мед. наук., Давыдов В.С.- доцент, кандидат мед. наук.
Рецензенты:
зав. кафедрой общей и органической химии,
доктор химических наук, профессор Л.Е. Никитина
доктор медицинских наук, профессор кафедры фармакологии
Р.Х. Хафизьянова
Биохимические основы наследственных нарушений обмена веществ. Учебно-методическое пособие. Тюрин Ю.А., Мустафин И.Г., Давыдов В.С. – Казань: КГМУ, 2009. – 30 с.
Учебно-методическое пособие «Биохимические основы наследственных нарушений обмена веществ» предназначено для студентов медицинских и фармацевтического факультетов в качестве вспомогательного пособия, знакомящего будущих специалистов с биохимическими основами некоторых наследственных нарушений обмена веществ человека, согласно действующей программе («Программа по биологической химии для студентов медицинских вузов», Москва, 2000, МЗ РФ).
©Казанский государственный медицинский университет, 2009
ОГЛАВЛЕНИЕ
| Введение | |
| Наследственная патология пигментного обмена | |
| Метаболизм билирубина в норме | |
| Наследственные нарушения метаболизма билирубина | |
| Синдром Жильбера | |
| Синдром Криглера-Найяра | |
| Синдром Дубина-Джонсона | |
| Наследственная патология обмена углеводов | |
| Гликогенозы | |
| Болезнь Гирке | |
| Болезнь Помпа | |
| Болезнь Форбса или болезнь Кори | |
| Галактоземия | |
| Врождённый недостаток лактазы | |
| Наследственные нарушения обмена аминокислот | |
| Фенилкетонурия | |
| Алкаптонурия | |
| Альбинизм | |
| Наследственные нарушения обмена пуриновых оснований | |
| Недостаточность гипоксантин-фосфорибозилтрансферазы | |
| Наследственные нарушения обмена липидов | |
| Семейная гиперхолестеролемия | |
| Наследственные заболевания, связанные с отложением липидов в различных органах и тканях | |
| Сфинголипидозы | |
| Болезнь Гоше | |
| Болезнь Нимана-Пика | |
| Болезнь Тея-Сакса | |
| Приложение | 26 |
| Список литературы |
|
|
Введение.
В основе большинства наследственных болезней лежит генетически обусловленное отсутствие синтеза определённых белков (например, дефект синтеза рецепторных белков при семейной гиперхолистеролемии), или утрата белком ферментативной активности, что в конечном итоге приводит к нарушению метаболизма в обмене веществ. Как правило, большинство наследственных метаболических расстройств могут возникать из-за одного или нескольких генетических дефектов.
Многие формы наследственных болезней обмена веществ у человека встречаются редко, но их значение для медицинской практики значительно: последствия многих приводят к тяжёлым расстройствам здоровья, и в ряде случаев их удается избежать, если диагноз поставлен на ранней стадии развития заболевания (как правило, у новорождённых детей) и назначено адекватное лечение.
|
|
Большинство наследственных метаболических расстройств проявляются в младенчестве или в детстве. Диагностикой этих заболеваний непосредственно занимаются врачи педиатры и сотрудники клинических биохимических лабораторий.
В связи с этим будущему врачу-специалисту необходимо уметь чётко представлять биохимические основы наследственных нарушений обмена веществ (метаболизма), которые органично входят в курс изучения биохимии человека, преподаваемого студентам в медицинских вузах.
В учебном пособии изложены основные вопросы «Программы по биологической химии для студентов медицинских вузов», (Москва, 2005) МЗ РФ, касающиеся биохимических основ некоторых наследственных нарушений в обмене веществ человека.
Наследственная патология пигментного обмена
Наследственная патология пигментного обмена, прежде всего, связана с нарушением метаболизма билирубина, а также нарушением обмена гемопротеинов и порфиринов.
Метаболизм билирубина в норме. Билирубин образуется из гема, который высвобождается из гемоглобина при разрушении эритроцитов в процессе их жизнедеятельности в ретикулоэндотелиальной системе. Железо гема используется организмом повторно, а тетрапиррольное кольцо гема разлагается до билирубина. Другими источниками билирубина являются такие белки, содержащие гем, как миоглобин и цитохромы. Свободный билирубин нерастворим в воде, в крови транспортируется в связанной с альбумином форме. В печени он захватывается гепатоцитами при участии специфических белков переносчиков. Затем билирубин в гладком эдоплазматическом ретикулуме (ЭР) гепатоцита подвергается конъюгации с глюкуроновой кислотой с образованием диглюкуронида билирубина. Этот процесс катализирует фермент глюкуронилтрансфераза (КФ 2.4.1.17). Конъюгированный (связанный) билирубин растворим в воде и секретируется в жёлчные канальцы, попадает в тонкую кишку. Секреция билирубина в жёлчные канальцы ограничивает скорость его обмена в целом (приложение, схема 1). В кишечнике билирубин под действием бактериальных ферментов переходит в бесцветный уробилиноген. Некоторое количество уробилиногена всасывается в кишечнике и попадает в портальную кровь. Печень метаболизирует его не полностью и небольшое количество уробилиногена попадает в системную циркуляцию крови и выводиться с мочой в норме. Большая часть образующегося уробилиногена окисляется в толстом кишечнике до коричневого пигмента – уробилина, который экскретируется с фекалиями.
|
|
Ежедневно у взрослого человека образуется примерно 300 мг билирубина, здоровая печень способна метаболизировать и экскретировать в 10 раз больше. В норме присутствующий в плазме билирубин примерно на 95% не конъюгирован, связан с альбумином, не фильтруется почками в состав мочи и поэтому в моче здорового человека обычными качественными пробами не определяется.
Наследственные нарушения метаболизма билирубина.
Среди наследственных нарушений метаболизма билирубина у человека выделяют следующие синдромы: Жильбера, Криглера-Найяра I и II тип, Дубина-Джонсона, которые манифестируют такими клинико-лабораторными симтомптомами, как гипербилирубинемия и желтуха.
Желтуха - частое проявление заболевания печени, характеризующееся пожелтением кожи и слизистых оболочек из-за отложения билирубина. Визуально желтуха может не определяться до тех пор, пока концентрация билирубина в плазме не превысит верхней границы нормы (гипербилирубинемия) (20 мкмоль/л) более чем в 2,5 раза, т.е. не станет выше 50 мкмоль/л. Гипербилирубинемия может быть результатом:
- повышенного образования билирубина (например, гемолиз эритроцитов);
2. нарушения его метаболизма (например, синдром Жильбера);
- снижения его выведения в кишечник (например, обструкция желчных протоков);
- сочетание вышеуказанных причин.
Рис. 1. Кристаллическая структура одного из доменов фермента глюкуронилтрансферазы человека (КФ 2.4.1.17).
Синдром Жильбера. Синдром Жильбера - хроническое расстройство, обусловленное недостаточностью печёночного фермента глюкуронилтрансферазы (КФ 2.4.1.17), рис.1. Этот синдром был впервые описан французским врачом Н. Жильбером в 1907 году. Данный синдром редко проявляется желтухой в возрасте до 20 лет. Встречается у 3-10% населения. При развитии данного синдрома активность глюкуронилтрансферазы у пациентов составляет около 30% от нормы (частичная недостаточность)*.
*Частичная недостаточность данного фермента связана с нарушением экспрессии гена глюкуронилтрансферазы UGT1A1 из-за двух дополнительных нуклеотидов в промоторном участке, что препятствует связыванию фактора транскрипции IID и приводит к подавлению экспрессии гена.
При синдроме Жильбера желтуха выражена слабо, общий билирубин составляет от 21 до 86 мкмоль/л. Тип наследования неизвестен.
Синдром Криглера-Найяра. Существуют две формы данного синдрома:
- I тип (описан Криглером и Найяром) представляет собой тяжёлое заболевание, вызванное полным отсутствием активности глюкуронилтрансферазы**.
- II тип протекает значительно легче, обусловлен частичной недостаточностью глюкуронилтрансферазы.
**Одним геном UGT1A1 кодируется несколько изоферментов глюкуронилтрансферазы, которые образуются в результате альтернативного сплайсинга. Мутация в одном из общих экзонов этого гена приводит к инактивации сразу нескольких изоферментов и к полному отсутствию активности фермента в тканях. Синдром Криглера-Найяра II типа обусловлен мутацией в экзоне, кодирующим только один изофермент, вследствие этого фенотипически регистрируется частичная недостаточность фермента.
Синдром Криглера-Найяра I типа встречается редко. Диагностируется, как правило, у грудных детей при развитии гипербилирубинемии за счёт накопления в крови непрямого билирубина, его концентрация может достигать от 340 до 770 мкмоль/л. Из-за полного отсутствия активности глюкуронилтрансферазы в печени не образуется конъюгированный билирубин (прямой, связанный), поэтому он не экскретируется в желчь, которая не окрашивается и обесцвечивается. При данном типе заболевания регистрируется высокая смертность детей на первом году жизни от билирубинового поражения мозга. Наследуется по аутосомно-рецессивному типу.
Синдром Криглера-Найяра II типа может не проявляться до подросткового возраста, неврологические нарушения наблюдаются редко. Непрямой билирубин колеблется от 103 до 340 мкмоль/л. В желчи содержится незначительное количество конъюгированного билирубина. Наследуется по аутосомно-доминантному типу.
Синдром Дубина-Джонсона. Встречается в популяции редко. В основе заболевания лежит нарушение экскреции билирубина в желчь. Общий билирубин составляет от 51 до 257 мкмоль/л, с преобладанием прямого билирубина. Желтуха выражено слабо, возникает эпизодически. В моче больных выявляется связанный (прямой) билирубин. Продолжительность жизни больных не изменена. Передается по аутосомно-рецессивному типу.