Министерство образования и науки Российской Федерации
Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования
«Белгородский государственный национальный исследовательский университет» (НИУ «БелГУ»)
Аннотация
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
«Коррекция ишемических и реперфузионных повреждений почек с использованием фармакологического прекондиционирования карбамилированным дарбэпоэтином и уденафилом»
Направление подготовки: 30.06.01 Фундаментальная медицина;
Образовательная программа: Фармакология, клиническая фармакология
| Научный руководитель доктор медицинских наук, доцент Т.Г. Покровская | |
| Срок исполнения: Сентябрь 2017 г. Август 2020 г. | Исполнитель: Костина Дарья Александровна |
Белгород, 2017 г.
Разделы аннотации
1. Название темы:
«Коррекция ишемических и реперфузионных повреждений почек с использованием фармакологического прекондиционирования карбамилированным дарбэпоэтином и уденафилом.
2. Название Федеральной целевой программы:
«Развитие фармацевтической и медицинской промышленности Российской Федерации на период до 2020 года и дальнейшую перспективу»
3. Название научного направления кафедры:
Тематика исследования соответствует научному направлению кафедры фармакологии «Экспериментальная и клиническая фармакология» (код ГРНТИ 763129, ведущий ученый - Михаил Владимирович Покровский).
4. Актуальность работы:
В последние годы в оперативной урологии отмечается тенденция к расширению показаний к выполнению органосберегающих операций при органической патологии почек (An J.Y., Ball M.W., Gorin M.A., 2016; Laguna M.P., 2016). Резекцию почки производят при доброкачественных и злокачественных новообразованиях, мочекаменной болезни, врожденных и приобретенных кистах, инфекционно-воспалительных процессах, последствиях травматических повреждений, аномалиях развития органа (Kunkle D.A., Uzzo R.G., 2008; Дряженков И.Г., Комлев Д.Л., Лось М.С., 2013).
Так как на время оперативного вмешательства на почечную артерию накладываются клеммы, то таким образом, при резекции почки искусственно создаются условия для формирования патогенетических звеньев ишемически-реперфузионных повреждений. Ключевым моментом становится расширение «временного окна».
Одним из перспективных направлений ренопротективной терапии при ишемически-реперфузионных повреждениях является фармакологическое пре- и посткондиционирование.
Дарбэпоэтин представляет собой гипергликозилированный вариант рекомбинантного эритропоэтина человека и по сравнению с природным эритропоэтином (ЭПО) дарбэпоэтин обладает втрое большим периодом полужизни. Для дарбэпоэтина также было показано, что он является столь же эффективным нейропротектором, как и эритропоэтин. При этом карбамилированный дарбэпоэтин проявляет нейропротекторные свойства, но не имеет эритропоэтического действия. Так как патогенетические звенья развития ишемии головного мозга и ишемически-реперфузионных повреждений почек схожи, то перспективным является изучение ренопротективных свойств данного препарата.
Уденафил - ингибитор фосфодиэстеразы 5 типа, применяемый в терапии эректильной дисфункции. препараты данной группы широко исследованы при ишемии-реперфузии различных органов, однако отличительной особенностью уденафила является его селективность. Так, уденафил является в 10 000 раз более мощным ингибитором в отношении ФДЭ-5, чем в отношении ФДЭ-1, ФДЭ-2, ФДЭ-3 и ФДЭ-4, в 700 раз активнее в отношении ФДЭ-5, чем в отношении ФДЭ-6. Уденафил не ингибирует ФДЭ-11, которые локализуются в поперечно-полосатых мышцах, яичках и легких, что обуславливает отсутствие случаев миалгии, болей в пояснице и проявлений тестикулярной токсичности при его приеме (препарат не угнетает сперматогенез).
По данным нескольких многоцентровых рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований, большинство нежелательных явлений (НЯ), зафиксированных у пациентов при применении уденафила, были выражены в легкой степени, разрешались самостоятельно и не требовали отмены препарата или лечения (Фомин А. М., Ворслов Л. О., Калинченко С. Ю., 2011).
Цель: повышение эффективности коррекции ишемических и реперфузионных повреждений почек с использованием фармакологического прекондиционирования карбамилированным дарбэпоэтином и уденафилом
Задачи исследования:
1. Оценить развитие ишемически-реперфузионных повреждений почек с использованием биохимических маркеров, функциональных проб, лазерной допплеровской флоуметрии и результатов морфологических исследований
2. Исследовать протективное действие карбамилированного дарбэпоэтина и определить оптимальный режим его дозирования на модели билатеральной ишемии почек крыс.
3. Исследовать протективное действие уденафила и определить оптимальный режим его дозирования на модели билатеральной ишемии почек крыс.
4. Исследовать протективное действие карбамилированного дарбэпоэтина и уденафила в комбинации на модели билатеральной ишемии почек крыс.
5. Исследовать протективное действие ишемического посткондиционирования на модели билатеральной ишемии почек крыс.
6. Подтвердить механизм реализации ренопротективного эффекта карбамилированного дарбэпоэтина и уденафила через активацию АТФ-зависимых калиевых каналов.
Изучаемые явления:
1. Моделирование ишемически-реперфузионных повреждений почек в эксперименте.
2. Микроциркуляторные нарушения, исследуемые с помощью лазерной допплеровской флоуметрии.
3. Фармакологическая коррекция ишемически-реперфузионных повреждений почек в эксперименте.
Материалы (объекты) исследования.
Почки крыс линии Вистар в условиях моделирования ишемически-реперфузионных повреждений почек в эксперименте (n=240).
Методы исследования.
В работе будет использован комплекс физиологических, биохимических, инструментальных и патоморфологических исследований:
- моделирование ишемически-реперфузионных повреждений почек;
- исследование биохимических маркеров и функциональных проб, отражающих функцию почек (креатинин, азот мочевины, СКФ, фракционная экскреция натрия);
- исследование микроциркуляции в почках методом лазерной допплеровской флоуметрии;
Научная новизна.
- впервые будет изучено протективное действие карбамилированного дарбэпоэтина, уденафила и их комбинации
- впервые будет определен оптимальный режим дозирования карбамилированного дарбэпоэтин и уденафила на модели билатеральной ишемии почек крыс.
Новизна научных исследований будет подтверждена 2 заявками на получение патентов.