Министерство образования и науки Российской Федерации
Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования
«Белгородский государственный национальный исследовательский университет» (НИУ «БелГУ»)
Аннотация
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
«Коррекция ишемических и реперфузионных повреждений почек с использованием фармакологического прекондиционирования карбамилированным дарбэпоэтином и уденафилом»
Направление подготовки: 30.06.01 Фундаментальная медицина;
Образовательная программа: Фармакология, клиническая фармакология
| Научный руководитель доктор медицинских наук, доцент Т.Г. Покровская | |
| Срок исполнения: Сентябрь 2017 г. Август 2020 г. | Исполнитель: Костина Дарья Александровна |
Белгород, 2017 г.
Разделы аннотации
1. Название темы:
«Коррекция ишемических и реперфузионных повреждений почек с использованием фармакологического прекондиционирования карбамилированным дарбэпоэтином и уденафилом.
2. Название Федеральной целевой программы:
«Развитие фармацевтической и медицинской промышленности Российской Федерации на период до 2020 года и дальнейшую перспективу»
3. Название научного направления кафедры:
Тематика исследования соответствует научному направлению кафедры фармакологии «Экспериментальная и клиническая фармакология» (код ГРНТИ 763129, ведущий ученый - Михаил Владимирович Покровский).
4. Актуальность работы:
В последние годы в оперативной урологии отмечается тенденция к расширению показаний к выполнению органосберегающих операций при органической патологии почек (An J.Y., Ball M.W., Gorin M.A., 2016; Laguna M.P., 2016). Резекцию почки производят при доброкачественных и злокачественных новообразованиях, мочекаменной болезни, врожденных и приобретенных кистах, инфекционно-воспалительных процессах, последствиях травматических повреждений, аномалиях развития органа (Kunkle D.A., Uzzo R.G., 2008; Дряженков И.Г., Комлев Д.Л., Лось М.С., 2013).
|
|
Так как на время оперативного вмешательства на почечную артерию накладываются клеммы, то таким образом, при резекции почки искусственно создаются условия для формирования патогенетических звеньев ишемически-реперфузионных повреждений. Ключевым моментом становится расширение «временного окна».
Одним из перспективных направлений ренопротективной терапии при ишемически-реперфузионных повреждениях является фармакологическое пре- и посткондиционирование.
Дарбэпоэтин представляет собой гипергликозилированный вариант рекомбинантного эритропоэтина человека и по сравнению с природным эритропоэтином (ЭПО) дарбэпоэтин обладает втрое большим периодом полужизни. Для дарбэпоэтина также было показано, что он является столь же эффективным нейропротектором, как и эритропоэтин. При этом карбамилированный дарбэпоэтин проявляет нейропротекторные свойства, но не имеет эритропоэтического действия. Так как патогенетические звенья развития ишемии головного мозга и ишемически-реперфузионных повреждений почек схожи, то перспективным является изучение ренопротективных свойств данного препарата.
Уденафил - ингибитор фосфодиэстеразы 5 типа, применяемый в терапии эректильной дисфункции. препараты данной группы широко исследованы при ишемии-реперфузии различных органов, однако отличительной особенностью уденафила является его селективность. Так, уденафил является в 10 000 раз более мощным ингибитором в отношении ФДЭ-5, чем в отношении ФДЭ-1, ФДЭ-2, ФДЭ-3 и ФДЭ-4, в 700 раз активнее в отношении ФДЭ-5, чем в отношении ФДЭ-6. Уденафил не ингибирует ФДЭ-11, которые локализуются в поперечно-полосатых мышцах, яичках и легких, что обуславливает отсутствие случаев миалгии, болей в пояснице и проявлений тестикулярной токсичности при его приеме (препарат не угнетает сперматогенез).
|
|
По данным нескольких многоцентровых рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований, большинство нежелательных явлений (НЯ), зафиксированных у пациентов при применении уденафила, были выражены в легкой степени, разрешались самостоятельно и не требовали отмены препарата или лечения (Фомин А. М., Ворслов Л. О., Калинченко С. Ю., 2011).
Цель: повышение эффективности коррекции ишемических и реперфузионных повреждений почек с использованием фармакологического прекондиционирования карбамилированным дарбэпоэтином и уденафилом
Задачи исследования:
1. Оценить развитие ишемически-реперфузионных повреждений почек с использованием биохимических маркеров, функциональных проб, лазерной допплеровской флоуметрии и результатов морфологических исследований
2. Исследовать протективное действие карбамилированного дарбэпоэтина и определить оптимальный режим его дозирования на модели билатеральной ишемии почек крыс.
|
|
3. Исследовать протективное действие уденафила и определить оптимальный режим его дозирования на модели билатеральной ишемии почек крыс.
4. Исследовать протективное действие карбамилированного дарбэпоэтина и уденафила в комбинации на модели билатеральной ишемии почек крыс.
5. Исследовать протективное действие ишемического посткондиционирования на модели билатеральной ишемии почек крыс.
6. Подтвердить механизм реализации ренопротективного эффекта карбамилированного дарбэпоэтина и уденафила через активацию АТФ-зависимых калиевых каналов.
Изучаемые явления:
1. Моделирование ишемически-реперфузионных повреждений почек в эксперименте.
2. Микроциркуляторные нарушения, исследуемые с помощью лазерной допплеровской флоуметрии.
3. Фармакологическая коррекция ишемически-реперфузионных повреждений почек в эксперименте.
Материалы (объекты) исследования.
Почки крыс линии Вистар в условиях моделирования ишемически-реперфузионных повреждений почек в эксперименте (n=240).
Методы исследования.
В работе будет использован комплекс физиологических, биохимических, инструментальных и патоморфологических исследований:
- моделирование ишемически-реперфузионных повреждений почек;
- исследование биохимических маркеров и функциональных проб, отражающих функцию почек (креатинин, азот мочевины, СКФ, фракционная экскреция натрия);
- исследование микроциркуляции в почках методом лазерной допплеровской флоуметрии;
Научная новизна.
- впервые будет изучено протективное действие карбамилированного дарбэпоэтина, уденафила и их комбинации
- впервые будет определен оптимальный режим дозирования карбамилированного дарбэпоэтин и уденафила на модели билатеральной ишемии почек крыс.
Новизна научных исследований будет подтверждена 2 заявками на получение патентов.