При голодании, длительной физической работе и в случаях, когда клетки не получают достаточное количество глюкозы, жирные кислоты используются многими тканями, как основной источник энергии. В печени часть жирных кислот превращается в кетоновые тела, которые окисляются мозгом, нервной тканью, мышцами, обеспечивая достаточное количество энергии для синтеза АТФ и уменьшая потребление глюкозы. К кетоновым телам относят b-гидроксибутират, ацетоацетат и ацетон. Синтез кетоновых тел происходит только в митохондриях печени.
В печени все эти продукты берут начало от ацетоацетил-КоА, который образуется при конденсации двух молекул ацетил-КоА:
Ацетил-КоА Ацетил-КоА Ацетоацетил-КоА
Эта реакция ктализируется митохондриальным ферментом ацетил-КоА-ацетилтрансферазой (3-кетотиолаза). Основной путь превращения ацетоацетил-КоА в печени состоит в соединении его с ацетил-КоА с образованием b-гидрокси-b-метилглутарил-КоА – важного предшественника в биосинтезе холестерина и стероидов. Реакция катализируется митохондриальным ферментом b-гидрокси-b-метилглутарил-КоА-синтазой.
Рис. 1. Образование ацетоацетата из ацетоацетил-КоА. 1 – b-гидрокси-b-метил-глутарил-КоА-синтаза; 2 – b-гидрокси-b-метилглутарил-КоА-лиаза.
Расщепление b-гироксиокси-b-метилглутарил-КоА ферментом b-гидрокси-b-метилглутарил-КоА-лиазой, локализованной также в митохондриях, является основным путем образования свободной ацетоуксусной кислоты в печени (рис. 1). Обратите внимание на то, что атомы углерода отщепившейся молекулы ацетил-КоА (они обозначены звездочкой) исходно принадлежали молекуле ацетоацетил-КоА.
Свободный ацетоацетат в митохондриях восстанавливается в обратимой реакции до D-b-гироксибутирата под действием НАД-зависимого фермента D-b-гироксибутиратдегирогеназы:
|
|
| СН3-СО-СН2-СОOH + НАДН + Н+ | «СН3-СН-СН2-СОOH + НАД+ ÷ ОН |
Ацетоацетат D-b-гироксибутират
Равновесие этой реакции регулируется отношением [НАД+]/[НАДН] в митохондриях, т.е. окислительно-восстановительным статусом. D-b-гироксибутиратадегидрогеназа проявляет специфичность в отношении D-стериоизомера и не действует на L-изомеры b-гироксиацил-КоА.
Ацетоацетат является также предшественником образующегося в небольших количествах ацетона. Будучи нестойким соединением, ацетоацетат теряет свою карбоксильную группу либо самопроизвольно, либо под действием ацетоацетатдекарбоксилазы.
СН3-СО-СН2-СОOH ® СН3-СО-СH3 + СО2
Ацетоацетат Ацетон
Ацетон – летучее соединение. Он накапливается в больших количествах в крови больных сахарным диабетом и придает их дыханию характерный сладковатый запах. Образовавшиеся в печени ацетоуксусная кислота и b-гидооксимасляная кислота поступают в кровь и захватываются периферическими тканями. Скелетная и сердечная мышцы, мозг и другие внепеченочные ткани способны превращать ацетоуксусную кислоту вновь в ацетил-КоА; таким образом, эти ткани могут обеспечить значительную долю их энергетических потребностей в состоянии покоя за счет катаболизма кетоновых тел.
Во внепеченочных тканях протекает реакция, в результате которой ацетоацетат активируется в ацетоацетил-КоА. Она протекает с участием сукцинил-КоА и катализируется специфической КоА-трансферазой.
|
|
D-b-гироксибутират в клетках внепеченочных тканей превращается в ацетоацетат под действием D-b-гироксибутиратдегирогеназы при участии НАД+ и в последующем активируется с образованием ацетоацетил-КоА. Ацетоацетил-КоА, образовавшийся в результате этих реакций расщепляется при участии тиолазы до ацетил-КоА; последний окисляется в цикле лимонной кислоты (рис…)
Рис. 2. Окисление кетоновых тел в тканях.
Образование кетоновых тел в печени определяется в первую очередь соотношением между образованием ацетил-КоА (главным образом путем b-окисления) и содержанием оксалоацетата, который образуется путем карбоксилирования пирувата и, следовательно, зависит от адекватного использования углеводов (рис. 3).
Рис. 3. Образование кетоновых тел в печени и их использование в других тканях.
Ускоренный катаболизм жирных кислот или сниженный уровень использования углеводов (как порознь, так и в сочетании) могут приводить к образованию в печени такого избытка кетоновых тел, что внепеченочные ткани не справятся с их утилизацией. При этом в крови возрастает концентрация кетоновых тел. Подобное состояние носит название кетоз. В тех случаях, когда накапливаются соединения, обладающие свойствами кислот, снижается рН биологических жидкостей и развивается метаболический ацидоз. При большом избытке кетоновых тел они выводятся почками, т.е. возникает кетонурия. Голодание и диабет, ведущие к усиленному освобождению жирных кислот из тканевых депо и к снижению метаболизма углеводов в печени, – вот две наиболее обычные причины кетоза.