Пухлинний ріст, ознаки, види росту пухлин.
Типові порушення обміну речовин.
Опухоль - это типичный патологический процесс в виде разрастания ткани, которое характеризуется потенциальной безграничностью и нерегулированностью роста, а также атипизмом структурных элементов.
Свойства опухолей
Универсальным и обязательным свойством всех опухолей - доброкачественных и злокачественных - их способность к неограниченному росту. Это коренной признак любой опухоли. Бесконтрольная чрезмерная пролиферация опухолевых клеток вовсе не значит, что они делятся быстрее, чем гомологичные клетки здоровой ткани. Напротив, некоторые здоровые ткани растут значительно быстрее, чем самая злокачественная опухоль, например эмбрионы клетки, регенерирующая печенка.
Следовательно, не скорость деления и роста, а характер его отличает пролиферацию опухолевых клеток от пролиферации нормальных.
Безграничность роста опухолевых клеток заключается в том, что они не способны исчерпать ресурс деления. Выяснено, что в каждой клетке заложена генетическая программа, которая ограничивает количество ее делений. Опухолевая клетка в результате генной соматической мутации теряет эту ограничивающую программу и начинает делиться "безгранично", избегая старения, вплоть к смерти организма-хозяина. Если такие клетки из живого организма перенести на другой, того же вида, то они приживутся и опять будут делиться до смерти организма-реципиента. Если же эти клетки перенести на питательную среду, то и там они будут делиться бесконечное число раз. Эта способность опухолевых клеток к безграничному делению доминантно передается следующим клеточным поколениям.
Опухолевой клетке свойственна еще одна черта - нерегулированность роста. На уровне всего организма клеточный рост контролируется нервной и эндокринной системами, а на местном уровне - митогенами и кейлоном. Опухолевая клетка выходит из-под этого контроля, то есть проявляет автономность, независимость роста. Понятно, что эта автономность не абсолютная, но тот или другой мерой характерная для всех опухолей. Если опухоль частично хранит способность поддаваться контролирующему влиянию гормонов, то ее называют гормон-зависимой, а если она полностью теряет эту способность - гормон-независимой. Автономность вовсе не означает, что опухоль потеряла любые связи с организмом. Эти связки стали вторыми, их можно охарактеризовать как отношения между организмом-хозяина и тканью-паразитом.
Третья отличительная черта опухолевых клеток - анаплазия, под которой понимают стойкую дифференциацию их, потерю характерной для нормальных клеток способности образовывать специфические тканевые структуры или продуцировать специфические вещества. Другими словами, это возвращение к эмбрионному состоянию, это упрощение структурно-химической организации.
Опухоль возникает из одной материнской клетки, которая испытывает генную мутацию. От общего нормального предка опухолевые клетки отличаются по многим параметрам. Это отличие касается структуры клеток и их органоидов, метаболизма, специфических свойств и функций. Поэтому выделяют морфологическую, биохимическую, физико-химическую, иммунологическую и функциональную анаплазию.
Суть морфологической анаплазии сводится к появлению тканевой, клеточной и субклеточной атипизма. Опухолевым клеткам присущий полиморфизм - они приобретают как меньшие, так и большие размеры, а также не свойственную нормальным клеткам форму. Отношение между ядром и цитоплазмой сдвигается в пользу ядра за счет его увеличения. Наблюдаются многоядерность, гиперхроматоз ядер в результате нагромождения в них нуклеиновых кислот, увеличение количества ядер и миграция их в цитоплазму. Из субклеточных структур наибольших изменений испытывают митохондрии. Количество и размеры их уменьшаются, мембраны утончаются, кристы также утончаются и исчезают. На тканевом уровне наблюдаются изменения размеров и формы структур, образованных опухолевыми клетками. Это касается, например, железистых фолликулов в аденокарциномах и очагов окостенения в остеосаркомах. Иногда опухоль полностью теряет морфологические признаки, которые указывали бы на происхождение ее из определенной дифференцированной ткани.
Биохимическая анаплазия - это особенности метаболизма опухолевых клеток, вызванные изменениями их генетического аппарата. Канцерогены способны не только нарушать процесс митоза и запускать механизмы безграничного деления, но и подавлять или растормаживать другие гены. Возникает внутриклеточный дисферментоз - одни ферменты затормаживаются, зато другие активируются или начинают синтезироваться совсем новые вещества, которых в нормальных клетках не было.
Самые характерные биохимические особенности опухолевых клеток касаются обмена белков и углеводов. Синтез белков преобладает над их распадом. Для построения собственных белков опухоль захватывает аминокислоты из вторых органов (" опухоль - ловушка для азота ").
Среди физико-химических особенностей опухолевых клеток следует выделить такие: ацидоз в результате нагромождения молочной кислоты, внутриклеточную гидратацию, нагромождение ионов калия, повышения электропроводимости, уменьшения вязкости коллоидов, увеличения негативного заряда мембран, уменьшения их поверхностного натяжения.
Под иммунологической анаплазией понимают изменения антигенных свойств опухолевой клетки. Эти изменения - результат перестройки белкового обмена. Известно, что каждая клетка синтезирует специфический для нее набор антигенов. В опухоли этот набор изменяется. Различают антигенное упрощение и антигенное осложнение.
Антигенное упрощение характеризуется тем, что число антигенов, которые синтезирует опухолевая клетка, уменьшается в несколько раз.
Антигенное осложнение проявляется антигенной дивергенцией и антигенной реверсией.
- антигенная дивергенция заключается в том, что опухолевые клетки начинают синтезировать не свойственные соответствующим здоровым клеткам антигены, но эти антигены синтезируются вторыми клетками. Например, опухоль печени может синтезировать антигены селезенки или почек.
- антигенной реверсией называют синтез опухолью эмбрионных антигенов. Рак печени человека синтезирует а-фетопротеин, который служит тестом для его диагностики. По мере злокачественности опухоли она начинает синтезировать антигены, характерные для более ранних этапов внутриутробного развития.
Функциональная анаплазия проявляется потерей или искажением выполняемой клеткой функции. В опухолевых клетках щитовидной железы может снижаться или повышаться тезис тиреоидных гормонов, вплоть к возникновению микседемы или тирео-токсикоза. В некоторых случаях опухоли начинают синтезировать не свойственные им продукты. Например, опухоли легких и бронхов могут синтезировать гормоноподобные вещества.
Этиология опухолей
Опухоли вызываются физическими, химическими и биологическими агентами, которые называются канцерогенами.
Свыше 75 % раковых заболеваний у людей вызванные факторами внешней среды, в первую очередь химическими соединениями. Первыми экспериментальными доказательствами канцерогенности химических веществ стали опыты Ямагива и Ишикава (1915г.) им удалось индуктировать рак кожи уха кролика путем нанесения каменноугольной смолы в течение 15 месяцев.
Химические канцерогены очень распространены в окружающей среде, большинство из них имеет антропогенное происхождение. Вместе с тем, мы не должны гиперболизировать их роль в патологии человека. Лишь около 100 соединений и производственных процессов признано канцерогенными для людей.
За химической структурой химические канцерогены разделяют на несколько групп. Важнейшие из них такие: а) полициклические ароматические углеводороды; б) ароматические амины и амиды; в) нитрозамины и нитрозамиды.
К первой группе принадлежит свыше 200 веществ с тремя и более бензольными кольцами. Лишь одна из них, а именно: 3,4-бензпирен, относится к таким, которые способны вызывать рак у людей. Остальные вызывают опухоли только у экспериментальных животных. Канцерогенов этой группы больше всего в табачном дыме, отработанных газах автотранспорта, в дыме доменных печей, асфальте, отходах химических производств, в вяленых и пересмаже-ных продуктах.
Вещества с полициклической структурой проявляют, в первую очередь, местное канцерогенное действие. Если в эксперименте их наносить на кожу, возникает рак, если вводить под кожу, возникает саркома. Полициклические ароматические углеводороды выделяются из организма разными органами, поэтому возникают опухоли этих органов: почек, кожи, молочных желез.
Вторая группа канцерогенов - это преимущественно азокрасители (моноазобензол, 2-нафтиламин, бензидин). Данные вещества используют для расцветки натуральных и синтетических волокон, в полиграфической промышленности, косметике, цветной фотографии, для синтеза лечебных веществ, инсектицидов. Канцерогенное действие их проявляется в печени, мочевом пузыре, кишечнике, почках.
Нитросоединения (нитрозамины и нитрозамиды) применяют как антиоксиданты, пестициды, растворители красок, полупродукты при синтезе красителей, лекарств и полимеров. Канцерогенность их для человека не доказанна, но экспериментальные данные вызывают онко-логическую настороженность. Доказанна возможность синтеза нитросоединений в желудочно-кишечном тракте человека из нитритов, нитратов, окисей азота. Нитраты широко используются в качестве консервантов пищевых продуктов.
Практически все химические вещества сами по себя неканцерогенны. Они приобретают эти свойства после того, как попадают в организм и испытывают метаболические превращения. Отсюда сформировалось представление о так называемых конечных канцерогенах, которые вызывают точечные мутации в определенных позициях ДНК. Если эти мутации касаются трансформирующих генов, то есть онкогена, то запускается цепь событий, которые приводят к малигнизации.
К физическим канцерогенам принадлежат ионизирующие и, в меньшей степени, ультрафиолетовые лучи. Ионизирующие лучи действуют не прямо, а через образования высокоактивных свободных радикалов, которые нарушают структуру ДНК. Ультрафиолетовые лучи препятствуют ее репарации.
Существует много биологических факторов, которые способны вызывать опухолевый рост. Наибольшую группу представляют вирусы. Получены неопровержимые доказательства вирусного происхождения многих опухолей у животных: саркомы Рауса у кур, фибромы и папилломы Шопа у кроликов, рака молочной железы у мышей (вирус передается через молоко). Количество известных на сегодня опухолей у людей, какие несомненно вызываются вирусами, небольшая - лимфома Беркита, назофарингеальный рак, рак шейки матки.
Вирусы, что вызывают опухоли, называются онкогенными, их разделяют на две группы в зависимости от молекулярной структуры генома: РНК - содержащие и ДНК - содержащие. Главную группу представляют РНК - содержащие онкогенные вирусы, которые входят в группу ретровирусов, их общей характеристикой является то, что они имеют геном в виде одноцепной РНК, а также фермент РНК - зависимую ДНК - полимеразу (обратную транскриптазу, ревертазу). Суть вирус индуцирующего канцерогенеза сводится к тому, что онкогенные вирусы вносят в инфицированную клетку свой геном, в состав которого входит трансформирующий ген - вирусный онкоген. Продукт его деятельности (онкобелок) начинает трансформацию клетки и поддерживает ее в трансформируемом виде.
Ретровирусы - не главная причина рака человека, но они указывают путь к пониманию главного механизма, который лежит в основе этой болезни. Они стали той модельной системой, на которой были получены самые современные данные о тонких молекулярных искажениях, которые происходят при клеточной трансформации.
Все сказанное позволяет сделать кардинальный вывод: опухоль начинается из повреждения ДНК. Этот механизм обязателен для всех опухолей, независимо от того, какими канцерогенами они вызваны - химическими, физическими или биологическими. Все они являются канцерогенами, потому что способные вызывать нарушение генетического аппарата. Химические агенты вызывают, по большей части, точечные мутации, ионизирующий луч - преимущественно хромосомные, а ретровирусы вклинивают в молекулу ДНК-клетки дополнительные гены, среди которых есть и онкоген. Таким образом, повреждение ДНК можно рассматривать как молекулярную основу всех следующих процессов, которые превращают нормальную клетку в трансформируемую. Другими словами, повреждение ДНК - это общий знаменатель, к которому возводится действие всех известных канцерогенов.
Патогенез опухолей
Появляется вопрос: как повреждение ДНК реализуется в опухоль?
Ответ на него далеко непростой. На основании современных знаний была сформулирована научная теория, известная под названием концепция онкогена. Она объединяет все формы канцерогенеза (химический, физический и вирусный) в единственный универсальный механизм. Причин рака действительно много, но все они, как вода через лейку, должны пройти через одно критическое русло - ДНК и оставить в ней след, то есть повреждение. Это повреждение особенное. Оно только тогда приведет к превращению нормальной клетки в опухолевую (то есть к трансформации), если будет локализоваться не в любом произвольном участке ДНК, а именно в том участке, где расположенны гены, которые контролируют рост и дифференциацию клетки. Данные гены были названы клеточным онкогеном, или протоонкогенами. Это обычные компоненты клеточного генома, которые абсолютно необходимы для жизнедеятельности клетки. Без протоонкогенов была бы невозможной клеточная пролиферация.
Считают, что при незначительных повреждениях нормальная функция клеточного онкогена как стимуляторов роста может в принципе храниться, но она перестает подчиняться контролирующим влияниям со стороны клетки. Нормальный управляемый процесс роста и дозревания теряется и заменяется бесконечным потоком клеточных делений, при котором клетки не успевают дифференцироваться, то есть дозреть до состояния, когда они способны выполнять свойственные им специализированые физиологические функции. Следовательно, клетка от начала своего образования таит в себе ростки собственной гибели в форме клеточного онкогена.
Все же главным механизмом превращения протоонкогена в активный раковый онкоген считаются точечные мутации, независимо от того, чем они вызваны. Доказано, что достаточно заменить в онкогене рака мочевого пузыря человека одну лишь основу (гуанин на тимин), как неактивный протоонкоген становится трансформирующим. Совокупность научных представлений о решающей роли мутаций в этиологии опухолей является основой мутационной теории канцерогенеза.
Эпигеномная теория сводится к тома, что в основе превращение нормальной клетки в злокачественную лежат не изменения в структуре генетического аппарата, а стойкие нарушения регуляции генной активности. То есть гены, которые должны быть репрессированными, растормаживаются, а те, которые должны быть активными, блокируются. Клетка теряет свойственную эй специфику, становится нечувствительной к регуляторным влияниям целостного организма.
Стадийность канцерогенеза
Возникновение и развитие опухолей - многостадийный процесс.
Главных стадий три: трансформация (инициация), продвижение и прогрессия.
Активацией протоонкогена заканчивается первая стадия - стадия инициации. Главное свойство, которое получает клетка в результате превращение протоонкогена в онкоген, - это иммортализация, то есть потенциальная способность ее к безграничному разделению, к бессмертию. Однако, наличие активного онкогена - это лишь потенциальная возможность экспрессии. Клетка с активным онкогеном может годами находится в латентном (дремотному) состоянии, ничем себя не проявляя. Необходимы дополнительные влияния на иммортализованую клетку, которые вывели бы ее из латентного состояния и дали толчок к безудержному делению. Такими провоцирующими факторами могут быть дополнительные дозы химических или физических канцерогенов, ретровирусная суперинфекция, а также разнообразные агенты, которые сами по себе опухоли не вызывают, но способные вывести клетку из латентного состояния. Отсюда берет начало давнее представление о багатопричинности опухолевого роста, хоть в действительности абсолютное большинство факторов, которым приписывали этиологическую роль, следует отнести к благоприятным условиям, которые вызывают экспрессию латентных, потенциально раковых клеток. Факторы, которые активируют предраковую клетку, называют промоторами. Под их влиянием трансформированые клетки переходят в новую стадию развития - в стадию продвижения, для которой характерна экспрессия клеточного онкогена.
Если факт участия онкогена в канцерогенезе уже не вызывает сомнений, то механизм их действия все еще остается загадкой. Выяснено, что онкоген кодирует особенные белки (онкобелки), большинство из которых имеет тирозиназную активность. В дальнейшем было выявлено, что онкобелки, которые вызывают бесконтрольный рост опухолевых клеток, подобны обычным факторам роста: тромбоцитарного фактора роста, эпидермального фактора роста, инсулиноподобных факторов роста. В нормальных условиях факторы роста поступают в клетку извне, это предопределяет ее зависимость от организма. Опухолевые клетки отличаются тем, что сами продуцируют факторы роста. Часть из них предназначена для поддержания собственной пролиферации (аутокринная секреция), а часть - для клеток второго типа (паракринная секреция).
Прогрессия - последняя фаза развития опухоли. Под этим понимают стойкие, необратимые качественные изменения опухоли в сторону малигнизации. Например, гормоно-зависимая опухоль стала гормоно-независимой, опухоль, которая реагировала на медикаментозные влияния, перестала на них реагировать. Прогрессия - последний и длительный этап развития опухоли, которое продолжается вплоть до смерти организма.