В результате распространения потенциала действия (нервного импульса) к окончанию аксона, внутрь синаптической бляшки начинают поступать ионы Ca2+ через потенциал-зависимые кальциевые каналы. Это индуцирует движение везикул с медиатором (ацетилхолином, АХ) в сторону пресинаптической мембраны и впоследствии его экзоцитоз в синаптическую щель (выбрасывается определённая “порция” медиатора (квант)). Молекула ацетилхолина взаимодействует с N-холинорецептором (мышечного типа) на постсинаптической мембране и вызывает открытие хемозависимых Na+-каналов. Ионы натрия поступают внутрь клетки, вызывая деполяризацию постсинаптической мембраны и формирование потенциала действия на ней. Из-за того, что концевая пластинка имеет неровную поверхность (так называемые углубления или Т-области), возбуждение распространяется вглубь. Вследствие этого в цитоплазму мышечной клетки начинают поступать ионы Ca2+ из межклеточного пространства и эндоплазматического ретикулума и они взаимодействуют с молекулами тропонина С, экранирующего активные центры актина от головок миозина, инициируя скольжение актиновых нитей вдоль миозиновых.
Таким образом, в качестве антигенных мишеней в нервно-мышечной передаче могут выступать:
· NM-холинорецептор (AXP, одна из главных мишеней поражения антителами);
· двигательные белки актин, миозин, титин.
Также антитела могут взаимодействовать с:
· мышечной специфической тирозинкиназой (MuSK), участвующей в формировании структуры синапса, в частности постсинаптической мембраны;
· рианодиновым рецептором (RyR), который опосредует выход ионов кальция из ЭПС в мышечной клетке;
· интерлейкином-12 (ИЛ-12) – стимулирует синтез определённых подклассов антител и у больных миастенией он обнаруживается в довольно высоких концентрациях.
Патогенез
У больных с эпителиальной тимомой (30% случаев) наблюдается чрезмерная экспессия нейрофиламентов с такими же эпитопами (непосредственно теми участками, с которыми взаимодействуют антитела), как у рецептора ацетилхолина и титина. В результате действия механизма молекулярной мимикрии Т-клетки, специфичные к рецептору ацетилхолину и титину, подвергаются положительной селекции в тимусе и активируются на выходе из тимуса, способствуя образованию аутоантител.
У других пациентов (70% случаев) выявляется лимфофолликулярная гиперплазия вилочковой железы. В тимусе обнаруживаются клетки, несущие рецептор ацетилхолина, которые напоминают мышечные клетки (миоидные клетки). Миоидные клетки образуют в тимусе агрегаты с дендритными клетками, которые способны предоставлять антигенные АХ-рецепторы CD4+ Т-клеткам, в результате чего начинают синтезироваться антитела, специфичные к никотиновому рецептору.
Синтезированные антитела ингибируют деятельность NM-холинорецепторов, инициируя опосредованный комплементом лизис в постсинаптической мембране. Аутоантитела против АХ-рецептора могут блокировать сайты связывания ацетилхолина. Более того, скорость деградации никотинового рецептора ускоряется после интернализации (проникновения внутрь клетки) при образовании комплекса с аутоантителами.
В результате воздействия антител с никотиновыми рецепторами нарушается взаимодействие с ними ацетилхолина и он начинает накапливаться в синаптической щели. В связи с этим не активируются хемозависимые Na+-каналы постсинаптической мембраны и не возникает её деполяризация. В конечном итоге нарушается передача нервного импульса с аксона нерва на мышечную клетку.
Клиническая картина
Патологический процесс при миастении, как правило, первыми затрагивает мышцы лица и глаз, затем – губ, глотки и языка. При длительном прогрессировании заболевания развивается слабость дыхательных мышц и мышц шеи. В зависимости от того, какие группы мышечных волокон поражены, симптомы могут комбинироваться в разных вариантах. Есть и универсальные признаки миастении: изменение выраженности симптомов в течение дня; ухудшение состояния после длительного напряжения мышц.
При глазной форме миастении болезнь затрагивает только глазодвигательные мышцы, круговую мышцу глаза, мышцу, поднимающую верхнее веко. Как следствие, основными проявлениями будут: двоение в глазах, косоглазие, сложность в фокусировке взгляда; невозможность долго смотреть на объекты, расположенные очень далеко или очень близко. Кроме этого, почти всегда присутствует характерный симптом – птоз или опущение верхнего века. Он может быть как односторонний, так и двусторонний. Может быть асимметричным и меняться в течение суток. Чаще по утрам и после отдыха менее выражен, а к вечеру и после нагрузки усиливается.
Слабость мышц лица - один из самых частых симптомов заболевания. Больше всего поражаются мышцы верхней половины лица, что приводит к затруднению при зажмуривании, иногда больные при тяжелых нарушениях не могут даже полностью закрыть глаза. Также бывает трудно надуть щеки, меняется мимика и улыбка. При попытке улыбнуться вверх поднимается только верхняя губа, а нижняя и углы рта остаются неподвижными. Могут быть затруднения при жевании, особенно твердой пищи, иногда пациентам приходиться подпирать во время еды челюсть рукой.
Утомляемость лицевой, жевательной мускулатуры и мышц, ответственных за речь, приводит к изменению голоса, затруднению приема пищи и речи. Голос у больных миастенией становится глухим, "носовым" (такая речь звучит примерно так же, как если бы человек просто говорил, зажав нос). При этом говорить очень тяжело: короткий разговор может настолько утомить больного, что ему необходимо будет несколько часов на восстановление. То же самое касается и слабости жевательных мышц. Жевание твердой пищи может оказаться для человека с миастенией физически непосильной задачей. Больные всегда стараются четко планировать время еды, чтобы принимать пищу в момент максимального действия принимаемых лекарств. Даже в периоды относительного улучшения самочувствия, больные предпочитают есть в первой половине дня, поскольку к вечеру симптомы усиливаются.
Слабость мышц шеи и конечностей – весьма часто встречающиеся симптомы при генерализованной форме. Причем больше страдают группы мышц, которые отвечают за разгибание конечностей. Слабость усиливается на ранних стадиях при длительной статической нагрузке и повторяющихся мелких движениях (расчесывание и укладка волос, стирка, вязание, работа на конвеере). При более тяжелом течении заболевания, даже при однократных движениях. Больным бывает трудно самостоятельно одеться, умыться, встать со стула, затруднен подъем по лестнице. Слабость мышц шеи может быть настолько выраженной, что голова свисает и больному трудно ее поднять. Часто при тяжелом течении требуется посторонняя помощь.
Поражение мышц глотки – одно из наиболее опасных состояний. Здесь проблема, напротив, состоит в невозможности принимать жидкую пищу. При попытке выпить что-то больные часто поперхиваются, а это чревато попаданием жидкости в дыхательные пути с развитием аспирационной пневмонии.
При данном заболевании наблюдаются некоторые закономерности:
ü преимущественно повреждаются отдельные мышцы;
ü изменение степени выраженности симптомов (все симптомы могут значительно меняться в течение нескольких дней, часов; состояние может ухудшаться при нагрузках, менструации, других заболеваниях, изменениях погодных условий и т.д.);
ü улучшение состояния после отдыха и приема лекарственных средств, улучшающих нервно-мышечную передачу.
В процессе заболевания у пациентов могут происходить резкие ухудшения состояния – кризы. При кризе наблюдается выраженная слабость мышц, нарушается глотание и дыхание. Такое состояние требует оказания неотложной помощи.
Различают 3 типа кризов:
1) миастенический – крайне выраженное усиление симптомов болезни. Нарастают двигательные нарушения, отмечаются нарушения дыхания. Развивается такой вид криза при неадекватном лечении миастении, недостаточных дозах препаратов, чрезмерной физической нагрузке.
2) холинергический - связан с передозировкой препаратов, которые используются в терапии (ингибиторы ацетилхолинэстеразы: неостигмина метилсульфат, пиростигмина бромид). Проявляется также усилением мышечной слабости, нарушениями дыхания, глотания, избыточной секрецией жидкой слюны.
3) смешанный - чаще всего на практике встречается именно этот вид, так как при ухудшении состояния пациенты самостоятельно увеличивают дозу препаратов, что приводит к их передозировке и ухудшению состояния. Симптомы такие же.
Направления терапии
I. Применение ингибиторов ацетилхолинэстеразы (АХЭ) обратимого типа действия (Прозерин, Калимин, Галантамина бромид, Ривастигмин и др.). За счёт снижения активности фермента, который гидролизует ацетилхолин до холина и уксусной кислоты, повышается концентрация нейромедиатора в синаптической щели и улучшается нервно-мышечная проводимость (соотношение комплекса «ацетилхолин-рецептор» становится больше, чем «аутоантитело-рецептор»). Данные препараты помогает облегчить состояние больного, но не устраняют причину заболевания;
II. Приём глюкокортикоидов (Преднизолон, Метилпреднизолон) являются основными препаратами при лечении миастении. Они подавляют иммунный ответ и, соответственно, синтез антител за счёт деградации белков;
III. Если лечение глюкокортикоидами является неэффективным и/или сопровождается недоброжелательными побочными эффектами (повышение артериального давления, поражение желудка и кишечника и т.д.), то назначают цитостатики (Азатиоприн, Сандиммун);
IV. Применение препаратов калия, который участвует в проведении нервных импульсов. Применяется в виде порошка или таблеток хлорида калия (Калинор ретард, Калий нормин, Калипоз). Также могут применяться калийсберегающие диуретики (Спиронолактон);
V. При обострении миастении допустимо и оправдано проведение плазмафереза и введение внутривенного иммуноглобулина;
VI. Опухоль вилочковой железы может быть удалена хирургическим путём.
При этом существуют и определённые противопоказания при лечении миастении:
Ø препараты магния (Магне В6, Панангин)
Ø курареподобные миорелаксанты
Ø нейролептики и транквилизаторы (кроме тофизопама);
Ø мочегонные (кроме спиронолактонов);
Ø многие антибиотики: аминогликозиды (гентамицин, стрептомицин, канамицин, тобрамицин, сизомицин, амикацин и др.), фторхинолоны (норфлоксацин, ципрофлоксацин, офлоксацин и др.);
Ø фторсодержащие кортикостероиды (Дексаметазон, Дексазон, Полькортолон);
Ø производные хинина;
Ø пеницилламин;
Ø β-блокаторы;
Ø блокаторы кальциевых каналов;
Ø карбамазепин;
Ø оральные контрацептивы;
Ø наркотические анальгетики.
Выводы
1. Миастения имеет множественную этиологию, связанную с разнообразием антигенных мишеней и особенностей действия иммунной системы при данном заболевании;
2. Данная патология в основном затрагивает никотиновые рецепторы скелетных мышц, вследствие чего нарушается процесс передачи нервного возбуждения на мышцу и, следовательно, её сокращение. Это влечёт за собой множественные проявления со стороны опорно-двигательного аппарата человека;
3. Основные направления терапии включают в себя приём препаратов, улучшающих нервную мышечную передачу и снижающих активность иммунной системы человека. Иногда целесообразно прибегать к хирургическим операциям.
Список литературы
1. А. Г. Санадзе «Миастения и миастенические синдромы», Москва, Литтерра, 2012
2. Г.-Р. Бурместер, А. Пецутто с участием Т. Улрихса и А. Айхер. Наглядная иммунология. Лаборатория знаний, 2018
3. Курс лекций по общей патологии. Под редакцией академика РАН И РАМН М.А. Пальцева. Издательский дом «Русский врач», 2009
4. Микробиология, учебник. Под редакцией академика РАМН В.В. Зверева, профессора М.Н. Бойченко. ГЕЭОТАР-Медия, 2014.
5. Нельсон, Кокс: Основы биохимии Ленинджера. В 3-х томах. Лаборатория знаний, 2018
6. Николай Алипов: Основы медицинской физиологии. Учебное пособие. Практика, 2016
7. Агаджанян, Тель, Хамчиев: Нормальная физиология. Учебник. ЛитТерра, 2015
8. С. Зильбернагль, А. Деспопулос. Наглядная физиология. пер. с англ. — М.: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2013
9. Ярилин А.А. Основы иммунологии. Учебник. ГЭОТАР-Медиа, 2010
10. https://ponervu.ru/zabolevaniya-i-simptomy/miasteniya/
11. https://bobych.ru/referat/50/11623/1.html
12. https://www.bestreferat.ru/referat-65178.html
13. https://www.dslib.net/bolezni-nervov/miastenija-varianty-klinicheskogo-techenija-ndifferencirovannoe-lechenie-i-nkachestvo.html
14. https://referatwork.ru/refs/source/ref-69792.html
15. https://otherreferats.allbest.ru/medicine/00880984_0.html
16. https://kartaslov.ru
17. https://diseases.medelement.com/disease/
18. https://doctorspb.ru/articles.php?article_id=1081
19. https://www.krasotaimedicina.ru/diseases/zabolevanija_neurology/myasthenia-gravis
20. https://ru.wikipedia.org/wiki/
21. https://medknsltant.com/miasteniya-simptomy-lechenie/
22. https://doctor-neurologist.ru/miasteniya-simptomy-prichiny-vozniknoveniya
23. https://3dorovie.ru/fiziologiya/obshchaya-fiziologiya/1897-nervno-myshechnaya-peredacha.html
24. https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2017.00603/full
25. https://vsepromozg.ru/ozdorovlenie/lecheniye-miastenii
26. https://bereginerv.ru/nevrozy/miastenicheskij-sindrom-lechenie.html
27. https://sindrom.info/miastenicheskij/
28. https://ortocure.ru/preparaty/lekarstva-pri-miastenii.html
29. https://doctor-365.net/miasteniya/
30. https://medi.ru/info/1342/
31. https://yusupovs.com/articles/neurology/autoimmunnoe-zabolevanie-miasteniya/
32. https://simptomer.ru/bolezni/sustavy-kosti/101-miasteniya-simptomy
33. https://studopedia.ru/14_131188_miasteniya-patogenez-klinika-diagnostika-lechenie-miastenicheskiy-kriz-lechenie.html
34. https://zinref.ru/000_uchebniki/03200medecina/100_lekcii_medicina_5/090.htm
35. https://studfiles.net/preview/7524911/page:35/
36. https://biofile.ru/bio/8999.html
37. https://megalektsii.ru/s36440t6.html
38. https://studizba.com/lectures/77-medicina/1155-nevrologiya/21585-37-miasteniya-i-miastenicheskie-sindromy.html
39. https://www.medsecret.net/nevrologiya/nervno-myshechnye/595-miasteniya
40. https://meduniver.com/Medical/Neurology/607.html