Отдельные представители ароматических ацетаминопроизводных

1. Лекарственные препараты, производные п – аминофенола.

Производные п – аминофенола в основе химической структуры содержат молекулу анилина. Известно, что анилин, являясь очень токсичным метгемоглобинобразующим веществом, вместе с тем обладает способностью снижать температуру тела. В качестве жаропонижающего средства применялся препарат антифибрин, представляющий собой ацетилированный анилин – ацетанилид. Он имеет меньшую токсичность, но при длительном применении также вызывает отравление, поэтому в настоящее время в медицине не применяется.

Установлено, что образовавшийся в результате гидролиза ацетанилида анилин окисляется в организме до п – аминофенола. Этот процесс можно рассматривать как защитную реакцию организма, т. к. п – аминофенол менее токсичен и сравнительно легко выводится из организма. На основе изучения фармакологического действия производных п – аминофенола были синтезированы малотоксичные препараты. создание новых лекарственных веществ на основе исследования продуктов превращения анилина в организме стало известно под названием «принципа фенацетина».

– Phenacetinum–

1-этокси 4-ацеаминобензол. C₁₀H₁₃O₂N М.м. 179,22

OC₂H₅

 

 

NH–C–CH

O

Синонимы: ацетофенетидин, ацетофенелид, фенелин, Фенин и др.

Описание: белый мелкокристаллический порошок без запаха, слегка горького вкуса. Температура плавления 134–136⁰С. Растворяется в 1400 частях холодной воды, 70 частях кипящей воды и 16 частях спирта, давая нейтральные растворы.

Получение: фенацетин получают из п – нитрохлорбензола, который действием спиртового раствора едкого калия в присутствии медного катализатора переводится в п-нитрофенетол:

 

CI OC₂H₅

+C₂H₅OH+KOH + KCI+H₂O

 

NO₂ NO₂

 

П – нитрофенетол сернистым натрием восстанавливают в п – фенетидин:

OC₂H₅ OC₂H₅

 

4 +6Na₂S +7H₂O 4 +3Na₂S₂O₃ +6NaOH

 

NO₂ NH₂

Полученный п – фенетидин перегоняют в вакууме и ацетилируют 80% уксусной кислотой:

OС₂H₅ OC₂H₅

+ CH₃COOH +H₂O

 

 

NH₂ NHCOCH₃

 

По окончании реакции массу выливают в воду, отфильтровывают выпавший технический фенацетин и очищают перекристаллизацией из воды с применением активированного угля.

Испытание на подлинность:

1. Реакция нитрования.

При встряхивании крупинки препарата с разведенной азотной кислотой раствор окрашивается в желтый цвет:

OC₂H₅ OC₂H₅

+HNO₃ +HOH

NO₂

NHCOCH₃ NHCOCH₃

 

А при дальнейшем встряхивании выпадает довольно объемистый осадок 3 – нитро4-ацетаминофенетола.

2. Реакция окисления с дихроматом калия.

Кипятят препарат с разведенной HCI, охлаждают, фильтруют и прибавляют каплю раствора бихромата калия

K₂Cr₂O₇; при этом появляется сине – фиолетовое окрашивание (п – аминофенол), переходящее в вишнево – красное. Реакция основана на гидролизе и образовании индофенола:

 

H₃C₂O – – N–C–CH₃ ^HCI H₅C₂O – ^--NH₂+

H O

+CH₃COOH

H OC₂H₅

H₅C₂O – ^--NH₂ ^K2Cr2O7 H₅C₂O – – N–

 

NH₂

OC₂H₅

^K2Cr2O7 H₅C₂O – – N= =N – – OC₂H₅

 

NH₂

_{фенетидиновый красный}

Непрореагировавший п – аминофенол при взаимодействии с хинонимином образует индофенол:

NH NH₂

+ O= =N – – NH₂

 

O OH

_{хинонимин п-аминофенол}

3. При кипячении с разведенной HCI выделяется CH₃COOH, которую можно обнаружить по запаху.

OC₂H₅ OC₂H₅

+ HCI+ HOH +

CI^--

NH–C–CH₃ NH₃⁺

O

+CH₃COOH

4. Реакция образования этилацетета.

При действии на фенацетин конц.H₂SO₄ при нагревании происходит гидролитическое расщепление как по амидной, так и по простой эфирной связям, в результате чего образуется п – аминофенол, уксусная кислота и этиловый спирт. Уксусная кислота и этиловый спирт образуют уксусноэтиловый эфир.

Методика: осторожно нагревают 1,0 фенацетина с 2 мл конц.H₂SO₄ до начала кипения, охлаждают и прибавляют 2 мл воды; ощущается запах этилацетата.

 

OC₂H₅ NH₂

+H₂SO₄ +CH₃COOH+C₂H₅OH

 

NH–C–CH₃ OH

 

O

CH₃COOC₂H₅

_{этилацетат}

5. Реакция образования иодоформа.

Фенацетин при нагревании с кристаллическим иодом в щелочной среде за счет этоксигруппы образует иодоформ.

Методика: к 0,02 фенацетина прибавляют кристаллик иода, несколько капель раствора едкого натра и нагревают, образуется иодофрм, обнаруживаемый по запаху.

2NH–C–CH₃ – – OC₂H₅ +I₂ ^NaOH 2 CH₃I +

O _{иодоформ}

+2NH–C – – OC₂H₅ +H₂O

Na

6. Реакция с реактивом Марки.

Методика: к 5–10 мл препарата прибавляют 3–5 капель свежеприготовленного реактива марки (1 кап формалина в 1 мл конц.H₂SO₄), образуется буро – красное окрашивание.

7. Реакция образования азокрасителя.

Методика: 0,02–0,03г препарата кипятят 2–3 мин с 2–3 мл разведенной HCI, охлаждают и добавляют 2–3 кап раствора натрия нитрата, полученный раствор добавляют по каплям к 2 мл щелочного раствора в-нафтола до появления красного окрашивания:

 

C₂H₅O – – NH–C–CH₃+HCI OH – – NH⁺₃ CI^--

O

+CH₃COOH

OH – – NH₃⁺ CI + NaNO₂ OH – – N⁺=N CI^–

+2H₂O+NaCI OH

OH – – N⁺=N CI^-- + ^NaOH HO – – N=

 

NaO

=N–

 

_{красное окрашивание}

 

Испытание на чистоту

1. Препарат не должен содержать примесей ацетанаилида (при действии бромной воды не должно быть осадка и мути).

2. Не должно быть свободного п-фенетидина (не должно быть розового окрашивания от добавления 0,1Н раствора иода и кипячения этой смеси).

3. Не должно быть п-хлорацетанилида (устанавливается по эталону на хлорид-ион).

4. Сульфатной золы может быть невесомый остаток, который не должен давать реакции на тяжелые металлы выше эталона. (менее 0,1% на 1,0г препарата).

5. примесь 4-аминофенола может быть определена по реакции образования азо-красителя (см. п. 2) или с раствором нитропруссида натрия (голубая окраска).