В ГФ IX не приведено, однако в случае необходимости фенацетин можно определять количественно, используя реакцию омыления (в первую очередь).
Но в ГФ Х рекомендуют определять фенацетин в таблетках методом нитритометрии. После нагревания точной навески препарата с раствором HCI в течение 30 мин образующийся в процессе гидролиза п – фенетидин титруется нитритом натрия в присутствии смешанного индикатора: тропеолина 00 и метилового синего. В эквивалентной точке красно-фиолетовая окраска раствора переходит в голубовато-зеленую.
NHCOCH3 NH2 N+=N
HCI t NaNO2 CI–
HCI
H5C2O H5C2O H5C2O
Применение: отличается жаропонижающим и болеутоляющим действием. Но противовоспалительной активности значительно уступает салицилатам, производным пиразолона и другим современным противовоспалительным средствам.
Имеются указания, что вызывает умеренную эйфорию.
Применяют фенацетин главным образом в сочетании с другими средствами (анальгином, кофеином и др.) при невралгиях, головной боли. Назначают внутрь взрослым по 0,25–0,5г 2–3 раза в день.
ВРД 0,5 ВСД1,5
При применении фенацетина могут наблюдаться аллергические реакции. Большие дозы препарата могут вызывать метгемоглобинемию и анемию. Описаны также случаи «фенацетинового» нефрита, характеризующегося канальцевой недостаточностью с ацидозом, полиурией, повышением содержания мочевины в крови и др. не исключено, что пораджение почек (типа каппилярного некроза) вызываются не только самим фенацетином, а содержащейся в нем примесью п – хлорацетанилидом. Современные фармакопеи строго лимитируют содержание этого вещества в препарате.
Предполагают, что нефротоксическое действие может быть вызвано торможением билсинтеза вазодилатирующих простагландинов(ПГЕ). Этот механизм может лежать в основе нефротоксичности других НПВС.
|
|
Имеютс указания, что при длительном применении фенацетина некоторые из образующихся метаболитов (ацетил-п-аминофенол, 2 – оксиацето – фенетидин и др.) могут провоцировать образование опухолей в мочевых путях.
В прошлом фенацетин широко применялся в медицинской практике, однако в последние годы в связи с высокими токсическими явлениями применение фенацетина запрещено.
Хранение: список Б, в хорошо укупоренной таре.
– Paracetamolum–
n-ацетаминофенол, N – (4-гидроксифенил) ацетанилид.
NH-C-CH3 C8H9NO2 M/m 151,16
О
OH
Синонимы: Опрадол, Панадол, Ушамол, Abesanil, Acemol, Astasol, Efferalgan, Dolamin, Opradol, Panadol, Tylenol, Ushamol, Valadon, Valorin, Volpan, Winadol и др.
Описание: белый или белый с кремовым оттенком кристаллический порошок без запаха. Температура плавления 168–172 0С. Легко растворим в спирте. Имеет характерный ИК-спектр.
Получение: парацетамол получают ацетилированием п-аминофенола уксусным ангидридом.
CH3–C=O
HO – – NH2 + O
п – аминофенол CH3–C=O
уксусный ангидрид
 |
HO – – NH-C-CH3 +СН3СООН
O
парцетамол
Испытание на подлинность:
1. проводят по температуре плавления и поглощению света в УФ-области. Кроме того. Проводят сравнение ИК – спектра со спектром стандартного образца працетамолоа.
2. Реакция окисления с дихроматом калия K2Cr2O7
 | |
HO – – NH-C-CH3 t, -CH3COOH HO – – NH2
O
парацетамол
 |
K2Cr2O7 O= =NH + HO – – NH2
хинонимин п-аминофенол
O= =N – – NH2
индофенол
При кипячении с разведенной кислотой хлороводородной парацетамол подвергается гидролитическому расщеплению с образованием уксусной кислоты и п-аминофенола. Последний окисляется калия дихроматом до хинонимина, который далее вступает во взаимодействие с непрореагировавшим п-аминофенолом. В результате реакции образуется индофеноловый краситель фиолетового цвета, неизменяющийся при стоянии.
|
|
Методика: 0,1 препарата кипятят с 2 мл разведенной HCI в теч 1 мин. Прибавляют 10 мл воды, охлаждают и прибавляют 1 кап раствора калия дихромата.
3. Реакция гидролитического расщепления.
При кислотном гидролизе парацетамола образуется CH3COOH, которая может быть обнаружена по запаху (п-аминофенол можно обнаружить по реакции образования по реакции азокрасителя)
Методика: 0,1 г препарата осторожно кипятят с 2 мл разведенной H2SO4 в теч 2 мин, ощущается запах уксусной кислоты.
HO – – NH-C-CH3 +H2SO4
O
HO – – NH + CH3COOH
3. Реакция образования азокрасителя после гидролиза.
Методика: 0,02–0,03г препарата кипятят 2–3 мин с 2–3 мл разведенной HCI, охлаждают и добавляют 2–3 кап раствора натрия нитрата, полученный раствор добавляют по каплям к 2 мл щелочного раствора в-нафтола до появления красного окрашивания:
OH – – NH–C–CH3+HCI OH – – NH+3 CI--
O
+CH3COOH
 |  |  | |||
OH – – NH3+ CI + NaNO2 OH – – N+=N CI–
+2H2O+NaCI OH
OH – – N+=N CI-- + NaOH HO – – N=
NaO
=N–
красное окрашивание
5. Реакция с реактивом Марки.
Методика: к 5–10 мл препарата прибавляют 3–5 капель свежеприготовленного реактива марки (1 кап формалина в 1 мл конц.H2SO4), образуется буро – красное окрашивание.
|
|
6. Реакция комплексообразования с железа(III) хлоридом.
Методика: 0,1 г препарата взбалтывают с 10 мл воды и прибавляют несколько капель хлорида железа, появляется сине – фиолетовое окрашивание.
О
HO – – NН-C-CH3 + FeCI3 – C – С
O О 3Fe*
*Fe(OH)3 * H2O+ (CH3COO--) CI
С одной стороны, эту реакцию можно рассматривать как взаимодействие кислоты (фенольной гидроксипарацетамола) с солью (FeCI3).
С другой стороны, комплексообразование есть не что иное, как взаимодействие кислоты Льюиса- иона Fe+ и основания – фенолят-аниона.
7. Реакция образования азокрасителя (№2).
Методика: 0,1 парацетамола взбалтывают с 2 мл воды и прибавляют 1 мл натрия гидроксида. Затем прибавляют 3 мл свежеприготовленного раствора диазореактива, появляется красное окрашивание.
OH OH
N=N-Ar
+ Ar-N+=N CI- – -NaOH
NH-COCH3 NH-COCH3
Приготовление диазореактива: к 50 мл 0,5% раствора кислоты сульфаниловой в 1.5% растворе HCI добавляют 1мл0,5% свежеприготовленного раствора NaNO2 (натрия нитрата).
8. Реакция с серебра нитратом.
Наличие фенольного гидроксила обусловливает восстаносительные свойства парацетамола – он восстанавливает металлическое серебро из аммиачного раствора серебра нитрата.
Методика: к 1 мл 1% раствора парацетамола в 95% спирте прибавляют 1 каплю аммиачного раствора серебра нитрата (смешивают 0,1Н раствор ArNO3 с 5Н раствором аммиака в соотношении 1:1) и нагревают. Появляется серый осадок серебра (фенацетин не дает окраски).
O
HO – – NH-C-CH3 +2 Ag(NH3)2 OH 2Ar +
H O
+ HO – – N-C-CONH4 +3NH3 +H2O
Испытание на чистоту:
1. Не должно быть свободного п – аминофнола.
HO – – NH-C-CH3 +I2 не должно быть розового
O окрашивания.
Количественное определение:
1. Проводят после гидролиза парацетамола. В качестве титранта применяют сульфат церия. В основе определения лежит реакция:
HO – – NH2 + 2Ce(SO4)2 O= =NH +
+Ce2(SO4)3 +H2SO4
Ind – ферроген(ЕФ). Титруют до желтой окраски.
2. Нитритометрия.
Метод основан на свойстве препарата диазотироваться нитритом натрия в соляно – кислой среде. Последняя нужна для образования диазотирующей частицы. Титрование проводят в присутствии катализатора KBr.
HO – – NH2 + NaNO2 +2HCI – N+=N CI--+
+ NaCI+ 2H2O
В присутствии калия бромида образуется диазотирующая частица – нитрозил бромид Br-N=O, скорость образования которой в 300 раз выше, чем нитрозилхлорида, а, следовательно, и скорость реакции диазотирования возрастает. Титруют медленно, т. к. скорость реакции диазотирования мала. Определение проводят на холоду, поскольку соль диазония при нагревании в водных растворах неустойчива и легко разлагается с выделением азота:
проводят в присутствии катализатора KBr.
-N+=N CI- – –OH+ N2 +HCI
При определении ацильных производных ароматических аминов предварительно проводят кислотный гидролиз:
HCI,H2O
HO – – NH-C-CH3 -CH3COOH HO – – NH2
O
HO – – NH2 + NaNO2 +2HCI HO3S – – N+=N CI- + NaCI +2H2O
Методика: около 0,25г препарата (точная навеска) помещают в коническую колбу вместимостью 100 мл, приливают 10 мл разведенной кислоты хлористоводородной и кипятят с обратным холодильником в теч 1 ч. Затем холодильник промывают 30 мл воды, содержимое колбы количественно переносят в стакан для диазотирования, промывают колбу 30 мл воды, добавляют 1г KBr. Далее титруют нитритом натрия. Конечную точку титрования определяют двумя способами:
1) электрохимическим (потенционометрическое титрование)
2) визуальным (с помощью внутренних и внешгих индикаторов).
При потенциометрическои титровании в качестве индикаторного электрода применяют платиновый электрод; электродом сравнения служит каламельный электрод.
Внутренние индикаторы указываются конкретно в частных статьях ГФ. В качестве внутренних индикаторов используют тропеолин 00 и 2 капли раствора метиленового синего, нейтральный красный (2 кап 0,5% раствора в начале и в конце титрования) и др. Индикатор тропеолин 00, который в кислой среде окрашен в красно – фиолетовый цвет, от избытка HNO2 становится бесцветным или слабо-желтым. Титрование со смесью индикаторов (тропеолин 00 +метиленовый синий) ведут до перехода окраски от красно – фиолетовой до голубой, с нейтральным красным – от малиновой до синей. Выдержку в конце тирования с нейтральным красным увеличивают до 2-х минут.
Иодкрахмальная бумага как внешний индикатор может быть применена во всех случаях нитритометрического определения фармакопейных препаратов. Индикатор- иодкрахмальная бумага – это пропитанная водными растворами крахмала и калия иодида фильтровальная бумага. Титруемую жидкость стеклянной палочкой наносят на полоску иодкрахмальной бумаги.
Титрование с иодкрахмальной бумагой ведут до тех пор, пока капля титруемого раствора, взятая через 1 мин после прибавления раствора натрия нитрита, не будет немедленно вызывать синее окрашивание бумаги.
2KJ+2NaNO2 +4HCI J2 +2NO+ 2NaCI + 2KCI+ 2HOH
Параллельно проводят контрольный опыт.
Методика нитритометрического метода представлена в виде общей фармакопейной статьи «Нитритометрия» (ГФ XI, вып 1, ст190).
Применение: основными фармакологическими эффектами препарата являются болеутоляющее и жаропонижающее действия. При приеме внутрь в обычных терапевтических дозах (500–600 мг) он быстро и практически полностью всасывается из пищеварительного тракта (при ректальном введении этот процесс более продолжителен). Биодоступность при энтеральном и ректальном введении сходна. Распределение в жидких средах организма происходит быстро (достигая концентраций в сыворотке крови 5–20 мкг\мл), t1\2 из плазмы 2–2,5 ч, у детей до 4–5 ч, около 80% препарата выводится с мочой в глюко- и сульфосвязанной формах и менее 5% в неизмененном виде. Небольшая часть гидроксимируется с образованием активного промежуточного метаболита. При передозировке в условиях истощения запасов глютаниона промежуточные активные метаболиты проявляют гепатотоксическое действие.
Применяют в качестве болеутоляющего средства при головной боли, невралгиях, миалгии, как жаропонижающее – при простудных заболеваниях.
Обычные дозы для взрослых(внутрь) – по0,5–1,0 г 4 раза в день (2-х до 4-х г в сутки).
Сравнительно с фенацетином парацетамол менее токсичен, в меньшей степени способствует образованию метгемоглобина, однако он также может вызывать свойственные фенацетину побочные явления; при длительном применении, особенно в больших дозах, не исключена вероятность нефротоксического действия.
Побочное действие со стороны органов и систем.
1. Сердечнососудистая система: при передозировке может вызывать сердечнососудистый коллапс и поражение печени;
2. Дыхательная система: усиливает бронхоспазм у больных, чувствительных к аспирину и другим НПВС; это обстоятельство необходимо учитывать при назначении фиксированных комбинаций ацелтилсалициловой кислоты и парацетамола; при тяжелых отравлениях парацетамолом наблюдается угнетение функции дыхания центрального характера;
3. Нервная система: в терапевтических дозах не влияет на настроение, при некрозах печени, развивающихся в результате передозировки, наблюдаются энцефалические расстройства с психическими нарушениями, спутанностью сознания и нарушениями концентрации, но обычно без потери сознания.
4. Эндокринная система, обмен веществ: эксперементально установлено, что высоких дозах угнетают функцию щитовидной железы и сперматогенез;
5. Кровь: дискразии крови – редкие осложнения терапии парацетамолом, не вызывает метгемоглобинемию у людей даже при прердозировке; имеются единичные сообщения о развитии тромбоцитопении, связанные с парацетамолом; иногда может возникать лейкопения (в 1961 г. описан случай развития агранулоцитоза); панцитопения с летальным исходом наблюдалась в единичных случаях; описаны несколько случаев гемолитической анемии, в одном из которых имелся генетический вариант глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы красных кровяных клеток;
6. Печень: имеются сообщения, утверждающие, что парацетамол в дозах, значительно меньших, принимаются при суицидальных попытках, может вызывать поражения печени у чувствительных больных;
7. ЖКТ: при коротких курсах лечения не вызывает желудочно-кишечных кровотечений; информация для заключения о влиянии препарата на ЖКТ при длительном применении все еще недостаточно; имеются также единичные сообщения о возникновении панкреатитов на фоне терапии парацетамолом;
8. Мочевыводящая система: почечная недостаточность развивается при передозировке приблизительно у 12% больных, которые обычно принимают алкоголь или препараты, индуцирующие микросомальные ферменты печени (однако полагают, что это, осложнение не связано с печеночной энцефалопатией); другая точка зрения утверждает, что почечная недостаточность возникает при наличии заболеваний печени (пока окончательного ответа на этот вопрос нет); нет достаточных доказательств в пользу влияния парацетамола на формирование анальгетической нефропатии;
9. Кожа: относительно редко возникают кожные реакции в виде крапивницы, сыпи и дерматитов, сопровождающихся зудом;
Ситуация риска: применение парацетамола сопряжено с риском у новорожденных в течении первых нескольких недель жизни, когда путь превращения препарата еще не сформировался. Основной путь биотрансформации парацетамола – конъюгация с глюкороновой кислотой. Заболевания печени могут обостряться при лечении препаратом; его не рекомендуют применять у больных с тяжелыми заболеваниями сердца, почек и легких. Препарат может угнетать активность генетического варианта фермента глюкозо-6-фосфатгидрогеназы.
Влияние на плод: считают, что препарат можно применять во время беременности и в период лактации, хотя в литературе имеется одно сообщение о полигидроамнионе и развитии почечной недостаточности после рождения ребенка, мать которого во время всей беременности регулярно применяла парацетамол.
Передозировка: основными осложнениями передозировки парацетамола являются острый некроз центральной доли печени или массивный некроз печени, иногда с летальным исходом. У больных с острым некрозом печени, вызванным парацетамолом, изменяется обмен препарата: удлиняется период полуэлиминации. При увеличении t1\2 препарата до 4 ч и более следует думать о некрозе печени.
Обычно при поражениях печени концентрация препарата составляет 250–300 мкг\мл через 4 ч и 50–75 мкг\мл через 12 ч после введения препарата.
Тяжелые поражения печени могут развиваться после приема таких малых доз, как 5,4–5,8г, а некроз с летальным исходом – после приема 10г.
Прогноз отравления парацетамолом различен. При ранней диагностике и адекватном лечении летальность относительно не высока (колеблется в интервале 2–3,5%).
Лечение: лечение отравлений сводится к традиционному промыванию желудка, если с момента отравления прошло не более 4 ч.
Специфическая терапия показана, если концентрация препарата в плазме превышает 200 мкг\мл через 4 ч и 500 мкг\мл через 12 ч. Очень эффективны для предотвращения тяжелых поражений печени донаторы сульфгидрильных групп, если они вводятся не позже первых 10 ч. Очень эффективно лечение цистамином, который в настоящее время вытесняется метионином и особенно N – ацетилцистеином. Естественно, что изложенная выше информация о возможном побочном действии парацетамола и препаратов его содержащих, нисколько не претендует на какие-либо санкции или ограничения, касающиеся их применения, выпуска или продажи. Во-первых, складывающаяся и набирающая силу система контроля за эффективностью и безопасностью приходящих на рынок России препаратов (как отечественных, так и зарубежных) становится все более надежной. Во-вторых, в связи с увеличением номенклатуры отечественных парацетамолов уменьшается количество зарубежных препаратов, выпускаемых малоизвестными производителями. В-третьих, то, о чем говорилось выше, относится к так называемым ожидаемым эффектам (т.е. сведения об этом имеются в соответствующих справочниках, руководствах, учебниках и др.). Поэтому, рекомендуя парацетамол, врач как и при назначении любого другого лекарственного средства, обязан взвесить пользу\риск от подобного назначения в каждом конкретном случае. С другой стороны, необходимо пропагандировать среди населения необходимость соблюдать инструкцию по применению препарата, а при возникновении каких-либо неясностей, а тем более необычной реакции после приема препарата, немедленно обртиться к врачу.
Парацетамол входит в состав многих отечественных и зарубежных комбинированных препаратов (колдрекс, солпадеин, Панадол экстра, саридон, эндрюс ансвер, цитрапар, цитрамон и др.).
Все эти препараты применяют при головной боли, простудных заболеваниях.
Суммарный эффект определяется болеутоляющим и жаропонижающим действием парацетамола и фармакологическими свойствами дополнительных компонентов: противокашлевым – кодеина, психостимулирующим – кофеина, сосудосуживающим – фенилэфрина(мезатона), отхаркивающим – терпингидрата.
Специфическим противоинфекционным действием данные препараты не обладают.
При их применении (тем более длительном) следует учитывать возможные побочные эффекты парацетамола и особенности действия других компонентов (сосудосуживающее свойство мезатона, возможность обстипационного действия кофеина и др.). Бесконтрольное назначение (в первую очередь детям) парацетамолсодержащих препаратов на рекомендуется.
Хранение: список Б.
2. Лекарственные препараты, производные диалкиламиноацетанилида.
Из производных диалкиламиноацетанилида в медицинской практике применяют лидокаин и тримекаин, которые отличаются друг от друга количеством метильных групп в бензольном ядре. Сходство в химическом строении обусловливает общность способов получения, свойств, испытаний и применения этих препаратов.
– Trimekainum–
CH3 C2H5
H3C – – NH–C–CH2–N *HCI C15H24N2O
CH3 O C2H5
М.м. 264,16
2 – (диэтиламино) – N – (2,4,6 – триметилфенил) ацетамид гидрохлорид.
Синонимы: Mesdicain, Mesocain.
Описание: белый или белый со слабым желтоватым оттенком кристаллический порошок. Очень легко растворим в воде, легко- в спирте. Растворы (рН 4,5–5,2) готовят на основе изотонического раствора натрия хлорида. Температура плавления 139–1420с.
Получение: препарат получают из 2,4,6 – триметиланилина по следующей схеме:
СН3 O CH3 C2H5
CICH2C CI HN – C2H5
Н3С CH3 H3C CH3 HCI
NH2 NH2-C-CH2CI
O 2,4,6-триметилхлорацетанилид
CH3
H3C CH3
NH C2H5
C–CH2–N – *HCI
O C2H5 тримекаин
Испытания на подлинность:
1. Реакция образования азокрасителя.
При нагревании препарата с растворами щелочей или кислот образуется исходный продукт синтеза – 2,4,6 – триметиланилин, который дает реакцию диазотирования и образования азокрасителя, характерная для первичных ароматических аминов.
CH3 O C2H5 CH3
H3C – – NH-C-N NaOH H3C – – NH2 +
CH3 C2H5 CH3
C2H5
+ NaOOC-CH2-N
C2H5
CH3 CH3
H3C – – NH2 NaNO2 H3C – – N+=N
CH3 HCI CH3 CI--
CH3
OH NaO
H3C – – N=N-
CH3
2. Отличительная реакция тримекаина от других местноанестезирующих средств.
В результате реакции появляется синее окрашивание, а при УФ – облучении наблюдается красно-розовая флюоресценция.
Методика: 0,005–0,02г препарата помещают в пробирку, прибавляют 1 каплю раствора CuSO4, 0,5 ml H2SO4 и медленно нагревают до 165–1750С. Затем охлаждают на воздухе и пробирку помещают в стакан с холодной водой; осторожно по стенке прибавляют по каплям 10 капель концентрированного раствора аммиака, охлаждают и наблюдают в УФ0свете красно-розовую флюоресценцию.
3. Реакция с реактивом Марки.
Методика: к 0,001–0,002 препарата прибавляют 4–5 капель реактива Марки и нагревают на водяной бане в теч 10 минут. Образуются продукты концентрации красного цвета.
4. Реакция с дихроматом калия в кислой среде.
Через несколько минут после добавления K2Cr2O7 образуются кристаллы в виде игл, собранные в пучки.
Методика: 0,05г препарата растворяют в 2 мл разведенной HCI, прибавляют 5 мл воды и 2–3 кап раствора K2Cr2O7.