Нарушения всасывания углеводов
Син-м мальабсорбции угелеводов. Нар-е киш всас-я – насл аутосомн-рецессивн ферментопатия(недостаток натрийзавис котранспортера моносахаридов и дисахаридаз)сим-мы – бродильн понос(вызыв нерасщепл дисахара и невсосавш моносахара, за счет изм-я осм давления и кислотного равновесия),эксикоз,вторич гипотрофия. Галактоземия – накопление нерасщепл галактозы и ее продуктов (недостаток галактокиназы). Патогенез – изб галактозы- в спирт галактитол – токсич действие на хрусталик-катаракта, токсич влияние на нейроны, гепатоциты, нефроциты, тенденция к гипогликемии, билирудинемия, протеинурия, гипераминоацидурия. Фруктозурия – повыш сод- фруктозы в крови и моче(отстутсвие в печени, почках и энтероцитах фруктокиназы) Непереносимость фруктозы – хуже(после приема фрукт сока – слабость, судороги, дрожь, нар-я сознания) Пентозурия(повыш отделение с мочой ксилулозы, клинич проявл нет, поражает евреев и ливанцев). Распад гликогена: гликогенолиз, контролируется инсулином (тормозит), глюкагоном(активирует), катехоламинами(стим-я), тироидн(стим-я). гликолиз(обеспеч энергией клет р-ции фосфорилир, промежут продукты на синтез жиров, в цикл Кребса) Инсулин стим гликолиз, СТГ – ингиб, Тиреоидн горм – стимулир. Пентозный шунт – прямое окисление глюкозы – обеспечив энерг синтез жирных кислот, потребности клетки в пентозах. Инсулин стим пент шунт. Цикл Кребса аэробн процесс в матриксе митохондрий в ходе которого совер-ся превращение двууглеродн соедин до СО2. Горм контроль – инсулин(повыш акт-ть), также тиреоидн гормоны. Гликогеногенез – синтез гликогена. Глюконеогенез синт глюкозы и гликогена из углеводн инеуглеводн произв. Гликогенозы – насл нар-я накопления/утилизации гликогена. Печеночн гликогенозы: гликогеноз Iа типа, аутосомн-рециссивн, дефект глюкокозо6фосфатазы - недост глюк в крови-усиление липолиза, ацетонемия, метаболич ацидоз, ацетонурия. Формир падагра и мочев уролитиаз. Непродолжит голодание - гипогликемия. Короткое тулофище, большой живот, гепатомегал. Гликогеноз Ib аутосомн рецессивн. Поражение глюкозо6фосфатазы в ЭПР (клиника-анал предыдущ+нейтропения с бактер инф-ями) Гликогеноз III типа аутосомн рецессивн дефектфермента катализ 1,6связи в гликогене. Гепатомегал(накопление гликогена), глюкагон повыш ур0нь сахара толькона фоне риема углеводов.Гликогеноз IV типа – дефект ветвящего фермента гликогена. Печеночн нед-ть, цирроз печени. Мышечн гликогенозы доминир нар-я энергоснабж в скелетн мускулатуре. V тип – нет мышечн фосфорилазы,при тяж нагрузке судороги, миоглобинурия, креатинфосфокиназемия. Гликогеноз II типа поражает все гликогенсодер клеткиотсутвие лизосомальн альфа 1,4 глюкозидазы. Увелич сердца-серд нед-ть, ранняя смерть, пор-е печени, слабость скелетн мышц. Агликогеноз – отсутвеует отложение гликогена(поражен дети нужд в частом кормлении, утренняя гипокликемия, кетоз, рвоты)
Гипогликемические состояния
Гипогликемия – син-м при понижении содер-я глюкозы в крови ниже 80 мг/дл(понижение поступления глюк в кровь из печени/киш-ка, повыш ее утилизации/выведения) Виды: Инсулиновая(при передозе инсулином у диабетиков или наличии инсуломы), недостаточность конринсулярн гормонов (снижение Ур-ня глюкозы в перерывах между питанием), недостаточн расщепление гликогена (хар-но для гликогенозов, гипоглик при печеночно-клеточн нед-ти), алиментарн (общее углеводное голодание)
Последствия одинаковы: 50-70мг/дл – нервозность, тремор, тревога, голод, гиперсекр глюкагона и катехоламинов, далее нар-я сознания, галлюцинации. При 30-50 – снижение акт-ти K-Na насоса в нейронах – утрата ионных градиентов, деполяр клеток ЦНС – судороги. Затем потеря сознания. При дальнейшем прогрессе – гипогликемическая кома, утрата сознания(но возможно не сразу-были случаи неадекватного поведения больных в гипогликемич коме) купир введением глюкагона.
84. Гипергликемические состояния
Гипергликемия – повыш-я сод глюк выше 120 мг/дл. Этиология: алиментарная(повыш при поступлении в орг-зм бысторо и большого кол-ва легкоусваиваемых углеводов) стрессорная (действие катехоламинов, глюкагона, глюкокортикоидов, вазопрессина) судорожная (при конвульсиях мышц вследвие усиления в них гликогенолиза) эндокринная(при гиперпродукции контринсулярн гормонов, гиперкортицизм, гипертиреоз, гиперпаратиреоз, глюкагономы, феохромоцитомы), при абсолютн инсулин нед-ти(сах диаб) Выше 8мМ/л – глюкозурия – потеря энерг эквивал
Гипергликемич кома(гиперосмолярн) – чаще всего у больных ИНСД >50 лет, у которых наблюдается повыш сахар и одновременно невозможность компенсировать это обильным питьем. Патогенез: Гипергликемия (1000-3600 мг/дл), гипернатрийемия, гиперхлоремия, высокое содержание остаточного азота(в т.ч. мочевины). Все это вносит свой вклад в гиперосмолярность – резко выраженная внутриклеточн дегидратация – нарушения водно-электролитного баланса (в ЦНС – неврологическая симптоматика, и такневая гипоксия ЦНС, с потерй сознания).Дегидратация ведет к сгущению крови, повыш гематокрита – множеств тромбозы и тромбоэмболии, вплоть до ДВС, развив ОПН. Кома развивается обычно за неск дней, симтомы: полиурия, затем тахипноэ, двусторонний нистагм, мыш гипертонус, снижение сухожильн рефлексов, зетемнение сознания. Лечение – инф-я гипотонических раст-ров, инсулин, антиацидотич терапия.
85. Диабет, эксп-е модели. СД- мультигорм-е растр-во мет-ма, хар-ся нараст-й гипергликемией, глюкозурией, развитием осл-ний, в основе кот-х микроангиопатии, и нейропатией. В завис-ти от причин и степени инсул-й нед-ти мб 1ым и 2ым (как следствие др.болезней, пор-х pancreas). Первичный: I тип (ИЗ, гипоинсулинем-й, ювенильный) 1b – ген-ки обусл-ный аутоимм-м процессом 1c – с 1 поврежд-м В-клеток экзог-ми диабетогенами (хим-е, вирусы) 1a –c + b.II тип (ИНЗ, гиперинсулинем-й, взрослых, пожилого возраста, тучных) II a - нетучных II b - тучных IIc – II типа в юнош.возрасте. Вторичный: 1. Неаутоимунная деструкция β-клеток (хр.панкреатит), 2. С эндокринными растр-ми с гипрепрод-й контринсул-х гормонов (синдром Кушинга, акромегалии, гипертиреоидизм), 3. 2ый ятрогенный при прим-и медик-в (оральные контрац-вы, АКТГ). Этио ИЗСД мультифакт-на, ряд экзог-х факт-в, провоц-х цитолиз β-кл-к, вызывая аутоимм-й процесс, но в орг-ме ген-ки пред-х индивидов.Внешнее провоц-е д-е имеет место в очень огранич-й промеж-к онтогенеза. Группа риска-носители АГ ГКГС DR3, ВК4.их комбинации. Ключевое звено патогенеза ИЗСД – прогр-я гибель β-клеток↔∆гетерокл-х взаимоотн-й в остр-х, инсулинопении, относит-му и абс-му избытку контринсул-х осв-х гормонов→нар-е утилизации глюкозы, нар-е всех видов мет-ма. Осн-й мех-м гибели β-клеток-аутоимм-я альтерация. В ответ на альтерацию β-клеток разв-ся инсулит, утрач-ся бигормональное торможение А-клеток, остр-к=хаотич-е распол-е А и D клеток, их число ↑, а β-клеток ↓до 10% от первонач-го к моменту форм-я явного СД↔ ри явном СД натощаковые уровни глюкагона >таковых у глюкозы, гипогликемия не вызывает ↑ глюкагона в плазме, но ↑СЖК→подавление выд-я глюкагона, ↑конц-и инсулина част-но восстан-т ответ А-кл-к на глюкозу и аргинин. Стадии развития ИЗСД: 1. Ген-й предр-ти (наличие ген.маркёров ↑риска ИЗСД, отсутствуют нар-я углеводного обмена, иммун-е аномалии, if сист-я накл-ть к аутоимм-м заб-ям, то признаки аутоимм-й пато со стор.др.органов.); 2. Провоцирующее событие; 3. Стадия явных иммун-х аномалий (развитие смеш-й аутоимм-й р-ции против клеток панкреат-х ос-в, опоср-й как CD8-лмф, циркул-ми аутоАТ, морфол-ки – инсулит с лмф инф-ей CD8/CD4); 4. Латентный диабет (прогр-е ↓ выр-ки инсулина при N уровне глюкозы натощак, длит-ть зависит от ген-ки детерм-го резерва β-кл-к; клин.симптомов гипергликемии вне нагруз.проб нет); 5. Явный диабет (гипергликемия натощак+к пред-й стадии, толчком к переходу от п.4 явл-ся стрессы, о.заб-я, иные потребн-ти в инсулине. ↑глюкозы натощак-мобил-я посл-х резервов β-кл-к→ «медовый м-ц»=кратковр-е↓потребности в инсулинотерапии); 6. Терминальный СД (полный эквивалент гибели β-кл-к, нач-е проявл-я микроангиопатии). Эксперим-е работы по СД. Панкреатоэкт-я модель. Меринг и Минковский; Де Доминичи (1889 г., на собаках: Тип.картина ИЗСД с истощ-м, кетоацидозом и гибелью. Минковский показал, что пересадка кусочка п/ж под кожу собаки предохраняет панкреатэкт-е животное от СД.), Форшбах (1908, у собак продем-л, что СД после панкреатэктомии мб купирован при парабиотической связи кров-й системы подопытной и интактной собак), Cоболев (1901, Перевязка выводного протока ПЖ → аутолиз экзокринной части → ИЗСД не возникает, удаление остр-в у собак с атрофир-й экзокринной частью ПЖ → ИЗСД.! в-во, нехватка кот.повинна в возникн-и ИЗСД, выраб-ся ПО), Хоуссай (40е гг. ХХ века, амер-е жабы, Проявл-я СД знач-но ослаб-т при удалении аденогипофиза и надпоч-в, предвар-я гипофизэктомия делает жаб > резист-ми к диабетогенному эффекту панкреатэктомии). Хим.модели. аллоксан избир-но некротизирует островковые В – клетки → ИЗСД у животных (доказана роль В – клеток в продукции инсулина); стрептозоцин избир-но повреждает островковые В - клетки у крысы → ИЗСД, дитизон Воспроизводит «Zn модели»: образует комплексы с Zn в секрет-х гранулах В – клеток è нар-е накопл-я инсулина и его секреции è ИЗСД у кролика (лишь у кролика, островковые В – клетки кот.особенно богаты Zn, ед-я чисто химмодель). Ос-ти эффекта хим-х диабетогенов: ИЗСД снимается/огран-ся антилмф сывороткой и иммунодепр-ми; ИЗСД воспр-ся адоптивным переносом; ИЗСД не воспр-я у бестимусных мышей; выр-ть ИЗСД дост-на только при наличии АГ МНС D3 и / или D4. Вирусная модель: М – вар-т вируса мышиного энцефаломиелита в 40% →аутоим-й инсулит↔ИЗСД.NB! Модель блок-ся тимэктомией и иммунодепр-й! Ген-е модели: чистые линии кит-х хомячков, мышей OВ/OB И DB/DB, мышей NOD (Non Obese Diabetic).Мыши NOD: ген-я аномалия экспресии АГ МНС II кл.è облегч-я провокация аутоалл-и против В – клеток è ИЗСД (развитие диабета приост-ся неонатальной тимэктомией/иммунодепр-ми).Животные хар-ся: Избыток Т – эффекторов, Дефицит супрессорных функций лмф. Мыши ОВ и DB (модели перв-го ожирения): дефект гена лептина è ↓лептинемическое ожир-е (ОВ)/дефект лептинового рец-ра è ↑лептинемическое ожирение (DB) è инсулинорез-ть, ИНСД.
86 СД 2 типа. II тип (ИНЗ, ↑инсулинемический, взрослых, пожилого возраста, тучных) II a - нетучных II b - тучных IIc – II типа в юношеском возрасте. Гетерогенная по этио и пато группа заб-й, хар-ся мультифактор-й насл-й предрасп-ю, относ-й инсулин-й нед-ю и инсулинорез-ю. у >ва больных + гиполипопротеинемия 4/5 типов, гипертензия, ускор-й атеросклероз, гиперурикемия, нефропатия, ожирение андр-го типа, стеатоз печени. Генетика: при диабете взрослых в юности наслед-е дефекта глюкокиназы, ген кот.в коротком плече 7 хромосомы, она обусл-т чувств-ть к уровню глюкозы в крови β-кл-ми и гапатоцитами; мутации самого инсулина (↓биоакт-ти), неп-е превр-е проинсулина в инсулин, мб ген аномалии контринсулярного фактора β-кл-к чела-амилина, кот-й, отклад-сь около β-клеток, ↓их ответ на глюкозу и т.д.Выявл-м ген-е аномалии экзогенным фактором при ИНСД явл-ся переедание, ↑нагрузку на сис-му инсулин-й регул-и мет-ма и формир-е ожирение и доп.инсулинорез-ть. Морфо ос-в: 1) относ-я гиперглюкагонемия, несмотря на натощ-ю гипергликемию; 2) ↑глюкозы плазмы после введ-я per os не ↓ уровень иммунореакт-го глюкагона плазмы; 3) общий объем остр-й ткани↑↑, в основном за счет ↑ β-кл-к↔нар-е гетерокл-ти остр-в↔↓D-кл-к→ нет тормозного паракринного д-я на А-кл-ки+↓соматостатина; 4) базальная секреция инсулина в N/↑; 5) секреция инсулина в позднюю фазу ответа на глюкозу недостаточна в расчете на единицу прироста концентрации инсулиногенных субстратов↔функц-й дефект инсулинового ответа β-кл-к. 3 фазы ИНСД: 1) стадия нач-й инсулинорез-ти и компенсации (инсулинорез-ть→гипрефункция β-кл-к, их гиперплазия→↑выр-ти инсулина); 2) выр-й инсулинорез-ти и относ-й инсулинонед-ти, интолер-ть к глюкозе (↑инсулинорез-ти, мех-мом этого-формир-ся ожирение; пролонгир-я гипергликемия после еды, мб выявлена глюкозной нагрузкой) [для ИНСД не хар-н кетоацидоз, тк есть инсулин, кот.сдерживает липолиз и создает условия для утилизации ацетил-коА на пути стероидогенеза и липогенеза]. 3) стадия ↓инсул-й секреции и явного диабета (нет сущ-го нар-я инсулинорез-ти, но ↓секрет-е возм-ти β-кл-к→гипергликемия натощак+явный диабет, эта стадия мб вызвана эндогенными токс влияниями на β-кл-ки/скрытой манифестацией под влиян-м гипергликемии скрытых ген-х деф-в β-кл-к, ускор-х их гибель/старение). Инсулинорез-ть - по↓-ая эфф-ть д-я инсулина. Первичная (до инсулинотерапии; при ИНСД) и вторичная (после, ИЗСД); по лок-и дефекта – пререц-ая, рец-ая, пострец-я, комбинир-я; по причине в основе: аномалии секрет-го продукта β-кл-к (аномалии молекулы инсулина, неп-е превр-е проинс→инсул), циркул-е антагонисты инсулина (↑уровня контринс-х СТГ, глюкагона, кортизола; негорм-е антагонисты инсулина – СЖК, амилин, кахексин; антиинсулиновые тела); дефекты тк-мишеней (дефекты инс-го р-ра, блок-е АТ против инс-го р-ра, пострец-е дефекты). ↑утилизация СЖК угнетает гликолиз, ↓потребл-е глюкозы↔антагонистично д-ю инсулина. Связ-й в комплекс с АТ инсулин может высвоб-ся и быть причиной гипогликемич-х состояний, циркул-е АТ связ-ся с инсулинов.рец-ром, блокируют его и приводят к возник-ю инсулинорез-ти. Спец-ю к рец-ру инс-на будут обладать АТ против акт-го центра антиинс-го АТ (антиидиотип-е АТ).
87 Абсолютная и относительная инсулиновая недостаточность при сахарном диабете. Понятие о первичном и вторичном сахарном диабете. Патогенез вторичного сахарного диабета. при эндокринных заболеваниях. Панкреатическая инсулиновая недостаточность (абсолютная) возникает в результате нарушений на любой стадии образования и секреции инсулина. Причиной инсулиновой недостаточности может быть повреждение глюкорецепторной системы, когда прекращается выброс инсулина в кровь в ответ на раздражение глюкозой мембраны β-клеток. Инсулиновая недостаточность может быть результатом нарушения механизма поступления кальция в клетку, что затрудняет передачу информации с рецептора в клетку; повреждения аденилатциклазной системы (аллоксан угнетает циклический 3,5-АМФ), гликолиза. К таким же последствиям приводят врожденные и приобретенные поломки в соответствующей части генетического аппарата; дефицит необходимых для синтеза инсулина аминокислот, особенно лейцина и аргинина; нарушения перехода проинсулина в инсулин и секреции инсулина β-гранулами β-клеток. Нарушение целости панкреатических островков при различных деструктивных процессах, обусловленных опухолями, кистами, травмами, цирротическими и воспалительными процессами в поджелудочной железе, склеротическом повреждении сосудов также вызывает недостаточность инсулина. Подобную же роль может играть инфекционное поражение островков при скарлатине, коклюше, эпидемическом паротите, гриппе, ангине, роже, сифилисе, туберкулезе. Повреждение островков может явиться результатом иммунной реакции на инсулин либо β-клетки. Цитотоксичностью по отношению к р-клеткам обладают родентициды, стрептозотоцин, нитрозамины, некоторые лекарственные препараты, диуретики, пероральные контрацептивы, β-адренэргетики, кортикотропин. Причиной инсулиновой недостаточности может быть употребление пищевых веществ, содержащих цианиды (корни маниока, сорго, ямс). Обычно цианиды обезвреживаются при участии серосодержащих аминокислот, но при белковой недостаточности создаются условия для их накопления в организме. Таково происхождение сахарного диабета при квашиоркоре и других формах недостаточности питания у жителей стран тропического пояса. Внепанкреатическая (относительная инсулиновая недостаточность) возникает в тех случаях, когда появляются факторы, угнетающие действие инсулина или ускоряющие его катаболизм. К ним можно отнести повышенную продукцию контринсулярных гормонов. При сахарном диабете секреция глюкагона продолжается, несмотря на высокую гликемию, что можно объяснить дефектами глюкозорецепторов β-клеток. Сахарный диабет в зависимости от причин и степени инсулиновой недостаточности может быть первичным и вторичным (симптоматическим). ВТОРИЧНЫЙ СИМПТОМАТИЧЕСКИЙ САХАРНЫЙ ДИАБЕТ. Встречается при патологии эндокринной системы: 1. Болезнь или симптом Иценко - Кушинга (болезнь хронического избытка кортизона).2. Акромегалия (избыток гормона роста). 3. Феохромоцитома (опухоль, которая продуцирует в избытке катехоламины). 4. Симптом Кона (первичный гиперальдостеронизм). Под влиянием альдостерона уменьшается уровень калия, а он необходим для утилизации глюкозы. 5. Глюкогонома (опухоль из L-клеток островков Лангерганса). Больные истощены, с язвами на конечностях. Вторичный панкреатический диабет: после удаления поджелудочной железы, при раке поджелудочной железы (тела и хвоста). Болезнь накопления железа (гемахроматоз). В норме уровень железа в крови регулируется механизмом обратной связи. Железа всасывается больше, чем нужно, и оно поступает в печень, поджелудочную железу, кожу: Триада: темная кожа, серого цвета, увеличенная печень, сахарный диабет.Наибольшее распространение имеет первичный диабет. В его происхождении наряду с генетическими факторами определенную роль играют иммунные механизмы и внешнесредовые влияния, однако соотношение между ними при диабете I и II типа различно.