Этиология ИЗСД мультифакториальна. ряд экзогенных факторов, включая вирусы и химические диабетогены, способны спровоцировать цитолиз островковых В-клеток, вызывая аутоиммунный процесс. возможно только в организме генетически предрасположенных индивидов, с наследственными особенностями регуляции иммунного ответа. При этом, не все предрасположенные заболевают, что указывает на роль экзогенных факторов. Взаимодействие генов и среды подобного характера известно как мультифакториальное наследование или аддитивно-полигенное наследование с пороговым эффектом и провоцирующей ролью факторов среды. Характерной особенностью ИЗСД является то, что внешнее провоцирующее воздействие, как правило, имеет наиболее важное значение в течение раннего и сравнительно ограниченного периода онтогенеза. Именно поэтому больные ИЗСД чаще заболевают в молодом возрасте. К группе риска по ИЗСД должны быть отнесены носители определенных генетических маркеров, особенно, контактировавшие с вирусными и химическими диабетогенами. Наиболее убедительные данные получены о связи инсулинзависимого сахарного диабета (ИЗСД) с определенными лейкоцитарными антигенами.Белки ГКГС 2 класса служат для связывания пептидных фрагментов экзоцеллголярных антигенов при их презентации в иммунном ответе. 57-й аминокислотный остаток пептида, кодируемого геном (пространственно находится как раз в том участке молекулы белка ГКГС 2 класса, который связывает презентуемые фрагменты антигенов)Þпри наличии в этом положении не аспарагиновой, а иной аминокислоты Þпроисходит перекрестная презентация чужих и своих эпитопов и провоцируется аутоиммунный процесс.Генетическая предрасположенность сочетается с определенными антигенами системы HLA. Чаще всего среди европейской популяции встречается HLA-B8-DR3 и B15-DR4.За пределами генов ГКГС также существуют гены, связанные со склонностью заболеть ИЗСД. Это гены 5'-фланкируюшей области, соседствующей с геном инсулина. Их вклад в мультифакториальное сцепление оценивается приблизительно в 10%, что ставит данный локус на второе место по значимости среди регионов неравновесного сцепления. Условное обозначение данного хромосомного региона — IDDM2 или 11р15, что отражает его расположение в одиннадцатой хромосоме. В этой же хромосоме вблизи рассматриваемого локуса находится ген инсулиноподобного фактора роста 2. Обнаружена связь между ИЗСД и гетеро зиготным фенотипом (3-цепи Т-клеточ ного рецептора лимфоцитов. Ограни ченность разнообразия Т-клеточного ре цептора — общая черта аутоиммунны эндокринопатий, особенно характерна: для пациентов с ИЗСД подтипа 1Ь. Гены фактора некроза опухолей (ФНОос также обладают полиморфизмом, ассоци ированным с ИЗСД. Фрагменты рестрик ции 5,5 кЬи 10,5 kb связаны с гаплотипа ми DR3 и DR4 у больных ИЗСД. Один из недавно обнаруженных локусо! сцепления с ИЗСД, находящийся в 18-of хромосоме, возможно, связан с антигенами групп крови системы Kidd В семьях, где ИЗСД болен отец, числе больных детей в 4-5 раз больше, чем в семьях, где больна мать. Эти факты показывают, что в патогенезе заболевания определенную роль могут играть какие-тс факторы, ограниченные полом. Иммунологический конфликт между матерью и плодом по антигенам системы АВО и Rh+ увеличивает вероятность развития у ребенка ИЗСД 1. Даже индивид, обладающий аллелями, сцепленными с высоким риском ИЗСД, может прожить долгую жизнь — и не заболеть сахарным диабетом. Предрасположенность создаёт лишь определенную высокую вероятность заболевания. Для реализации этой печальной возможности нужны события, которые дли индивидуального онтогенеза случайны.Генетика ИНСДСемейный риск при ИНСД очень значителен: до 40% сибсов и 1/3 потомства у больных имеет интолерантность к глюкозе (Дж. Фос-тер, 1994), В отличие от ИЗСД, для ИНСД выявлены регионы, где прояачяется эффект родоначальника и последствия Несмотря на это, лишь для отдельных моногенных менделирутощих разновидностей И НСД установлен точный тип наследования. Так, при диабете взрослых в юности (MODY) аутосомно-доминантное наследование дефекта глюкокиназы, ген которой находится в коротком плече 7-й хромосомы. Глюкокиназа — фермент, обусловливающий чувствительность островковых В-клеток и гепатоцитов к уровню глюкозы крови. Имеются веские основания полагать, что именно она представляет собой «глюкоз-ный сенсор», определяющий чувствительность этих клеток к колебаниям уровня глюкозы в крови. Как следствие, данный дефект вызывает относительную неотвечаем ость В-клеток на глюкозный сигнал. У носителей дефекта развивается умеренно тяжёлый ранний инсулиннезависимый. Аномалии самой молекулы инсулина могут возникать в результате мутации его структурного гена, что обусловливает возникновение биологически дефектных молекул инсулина. Описаны единичные случаи ИНСД при генетически обусловленном неполном превращении проинсулина в инсулин. Обычно это превращение осуществляется в ходе протеолиза, происходящего в В-клеточной грануле. В норме превращение осуществляется почти полностью: только около 5% секреторного продукта В-клсток представлено проинсулином. В тех случаях, когда превращение проинсулина в инсулин происходит не полностью, избыток проинсулина секретируется в кровоток. Естественно, что в этих условиях для поддержания гомеостаза глюкозы секреторная продукция В-клеток должна заметно возрасти, поскольку биологическая активность проинсулина намного меньше, чем инсулина. Так как проинсулин в ходе иммуноконкурентного анализа дает перекрестную реакцию с инсулином, радиоиммунологически и иммуноферментно при этом выявляется гиперинсулинемичес-кое состояние. Больные такой формой патологии имеют дефект структурного гена проинсулина, что обусловливает аминокислотную замену в точке отщепления терминального С-пептидаÞпрепятствует процессу нормального превращения проинсулина в инсулин и терминальный С-пептид.При ИНСД в наибольшей степени нарушен неокислительный метаболизм глюкозы, особенно — синтез гликогена, подавленный гораздо сильнее, чем захват глюкозы клетками и ее окисление до СО2 и воды. Этот дефект наблюдается даже у нетучных нормог-ликемических родственников многих больных И НСД.Здесь следует указать на возможную взаимосвязь между маркерным для данного синдрома аллелсм гликогенсинтетазы А2 (30% частоты против 8% в контрольной группе) и высокой вероятностью развития ИНСД.Таким образом, множественные, чаше всего, пострецепторные дефекты, при ИНСД могут вызывать первичную резистентноегь В-клеток островков к глюкозе, а клеток-мишеней инсулина — к этому гормону.Выявляющим генетические аномалии экзогенным фактором служит при ИНСД переедание, повышающее нагрузку на систему инсулиновой регуляции метаболизма и формирующее ожирение и дополнительную инсулинорезистентность.Диабетогены. Виды, патогенное действие (к 87).
Диабетогенные факторы — это события, любое из которых может запустить развитие ИЗСД у носителей генетических особенностей. Ни один из них не достаточен для развития болезни в организме, лишенном соответствующих особенностей реактивности. Выделяют диабетогены инфекционные и неинфекционные. Ведущее значение имеют инфекционные вирусные диабетогены.15% больных с ИЗСД относятся к подтипу 1b и имеют системную аутоиммунную полиэндокринопатию, при которой специальной инфекционной провокации не требуется. Вирусы способны спровоцировать повреждение В-клеток панкреатических островков:Коксаки,Краснухи (если в третьем триместре беременностиÞу новорожд ИЗСД);Кори;Эпидемического паротита;Энтеровирусы (не Coxsackie);Реовирусы; Цитомегаловирусы; Вирус осповакцины;Вирус Эпштейна-Барр. Аутоантитела против поверхностных и ядерных антигенов возникают как аутоантиидиотипы к вирусным белкам. Большинство диабетогенных вирусов оказывают своё действие через индукцию аутоиммунного цитолиза островковых В-клеток. Такая индукция присуща течению инфекций у наследственно предрасположенных субъектов. Лимфотропные диабетогенные вирусы действуют как поли-клональные активаторы аутоиммунитета (коревой вирус, вирус Эпштейна-Барр) или инактивируют Т-супрессоры (реовирусы). Вирусные инфекции, поражающие поджелудочную железу, вызывают накопление интерлейкинов и интерферонов, что запускает аберрантную экспрессию антигенов Г КГС на В-клетках островков и ведет к аутопрезентации поверхностных антигенов В-клеток и к последующему аутоиммунному цитолизу. Возможна вирусная индукция аутоиммунитета через вызванное вирусами изменение соотношения субпопуляций лимфоцитов, процесс может быть следствием вирусиндуцированного дефицита супрессоров и/или избытка эффекторов.
Химические диабетоген: аллоксанÞЭкспериментальные модели сахарного диабета.Вакор, нитрозамины и нитрозомочевина. Эти агенты цитотоксичны для В-клеток в условиях перфузии in situ. Предполагается также, что начальное повреждение панкреатических островков химическими диабетогонами стимулирует аутоиммунный процесс. Алдоксап, мочевая кислота, стрептозотоцин, применяемые для моделирования ИЗСД у животных, очевидно, способны не только прямо вредить клеткам-источникам инсулина, но и изменять антигенную структуру В-клеток или вызывать возникновение перекрестных антигенных детерминант, что и провоцирует аутоиммунный процессÞинсулит. Диабетогенный эффект химических диабетогенов снимается или ограничивается антилимфоцйтарной сывороткой и иммунодепрессантами. Пептиды из состава белка коровьего молока способны запускать перекрестный иммунный ответ против антигенов В-клеток у генетически предрасположенных к аутоаллергии субъектов. Эпидемиологически показана связь между высокой частотой ИЗСД и высоким потреблением молока.Превентивный эффект естественного вскармливания можно частично связать и с наличием в грудном молоке IgA и лимфоцитов, повышающих противовирусный иммунитет ребенка.При наличии раннего контакта с пептидами альбумина коровьего молока дети, имеющие генетические особенности не могут адекватно разграничить ауто-и гетероантиген, что запускает перекрестный иммунный ответ с участием антиальбуминового хелпера и «анти-своего» эффектора.Хронический алкоголизм связан с развитием вторичного гсмохроматоза и панкреатита, а также усиливает проявления аутоиммунитета, вероятно, следует отнести злоупотребление алкоголем к числу пишевых факторов риска сахарного диабета.
К антидиабетогенам относят и серосодер-жашие аминокислоты, дефицит которых усиливает токсичность пищевых цианидов, а также антиоксиданты и цинк. ИЗСД — заболевание с длительным иммунологическим продромом и еще более пролонгированным периодом полной метаболической компенсации. Максимальный интервал от начала аутоиммунного процесса до начала интолерантности к глюкозе составляет 3—4 года, а наиболее длительный разрыв между первыми проявлениями снижения способности вырабатывать инсулин и явной метаболической декомпенсацией — 11 —12 лет.
Хронические нарушения метаболизма порождают осложнения ИЗСД, главные из которых связаны с микроангиопатией.Основной механизм гибели В-клеток — спровоцированная вирусными и/или химическими диабетогенами аутоиммунная альтерация. Не исключается и роль подавления пролиферации В-клеток антиклеточными аутоантителами и медиаторами аутоиммунного воспаления, что нарушает процессы регенерации в островках
Иммунопатологические механизмы инсулинзависимого сахарного диабета I типа.(87)
При ИЗСД отмечаются многочисленные проявления клеточного и гуморального аутоиммунитета против антигенов В-клеток и иных элементов панкреатических островков, а также против некоторых неостровковых антигенов. К началу явного диабета, в зависимости от чувствительности применяемых методов, у 80—100% пациентов обнаруживаются проявления ГНТ и ГЗТ против островков. Клеточные механизмы аутоиммунной агрессии—главная причина деструкции В-клеток в ходе ИЗСД. У больных ИЗСД имеются различные признаки активации Т-системы иммунитета, например, повышение доли Т-клеток, экспрессирующих рецепторы IL-2 и антигены ГКГС 2 класса.В иммунологическую и начальную гипергликемическую фазу болезни отмечаются:инсулит с характерной мононуклеарпой клеточной инфильтрацией, протекающий на фоне изменения субпопуляцион-ных соотношений лимфоцитов;повышенный уровень лимфоцитарной цитотоксичности в культурах панкреатических В-клеток;высокая активность NK-клеток;повышенная активность цитотоксических Т-лимфоцитов in vivo; цитотоксические Т-лимфоциты больных ИЗСД вызывают освобождение инсулина из В-клеток поджелудочной железы in vitro;описаны клоны Т-клеток от больных ИЗСД, цитотоксичные in vitro для клеток инсуломы. Гуморальный аутоиммунитет при ИЗСД-аутоаллергии типа ГНТ. При ИЗСД регулярно обнаруживаются аутоантитела против целого ряда панкреатических и внепанкреатических антигенов. Аутоантитела против поверхностных антигенов островковых клеток, аутоантитела к цитоплазме клеток островков. Описан синдром одеревенелости при котором имеются аутоантитела перекрестно реагирующие с антигенами многих эндокринных желез,частота ИЗСД приближается к 30 процентам. Также есть аутоантитела к собственному инсулину больных ИЗСД. Они возникают не только в результате инсулинотерапии.Инсулин как антиген может презентироваться и процессироваться иммунокомпетентными клетками. Так же при ИЗСД наблюдаются аутоантитела к панкреатическому полипептиду (у 80%), глюкагону (15%), соматостатину (10%), кальцитонину. Среди других аутоантител при ИЗСД, встречаются аутоантитела к неостровковой ткани поджелудочной железы. Почти 40% больных ИЗСД, леченых инсулином, имеют аутоантитела к рецептору этого гормона(по антиидиотипическому механизму), как ответ на антитела против инсулина, как попытка компенсации избыточного аутоиммунитета. Эти аутоантитела к рецептору инсулина могут обладать in vivo блокирующей активностью в отношении инсулинового рецептора и вызывать инсулинорезистентность, но возможны и инсулиномиметические. Аутоантиидиотипические антирецепторные антитела, стимулирующие антиинсулиновый рецептор, найдены у больных сахарным диабетом и показана их способность вызывать гипогликемический эффект. Кроме антипанкреатической аутоаллергии, у больных ИЗСД и их родственников имеет место выработка аутоантител ко многим другим клеткам и органам: к гипофизу, к корковому и мозговому веществу надпочечников, к нсорганоспсцифическим ядерным антигенам печени, белкам цитоскелета. Обнаружена продукция блокирующих ауто-антител к щитовидной железе. Þплюригландулярной полиэндокринной аутоиммунопатии при ИЗСД подтипа 1Ь и связано с патогенезом осложнений болезни; выявлены аутоантитела к антигенам ГКГС и к гормонам тимуса, которые могут вносить свой вклад в механизмы диабетического вторичного иммунодефицита. Все это свидетельствует о том, что при ИЗСД в целом нарушена идиотип-антиидиотипическая сеть комплементарных взаимодействий антител и биорегуляторов. Количество циркулирующих иммунных комплексов у пациентов с ИЗСД чаще всего повышено. Механизмы действия аутоиммунных эффекторов на островки:Инсулинопродуцирующие клетки панкреатических островков атакуются цитотоксическими Т-лимфоцитами вследствие экспрессии на мембране островковых В-клеток отсутствующих в норме DR-белков. Причиной анормальной экспрессии может быть действие вирусов, влияние интерферонов, кахексина, интерлейкинов или других лим-фо- и монокинов. Не исключена и экспрессия неоантигенов-продуктов латентного вирусного генома. Аномалии экспрессии генов ГКГС 2 класса предшествуют инсулиту и касаются только инсулинпродуцирующих В-клеток и эндотелиоцитов сосудов поджелудочной железы.Гуморальные механизмы могут вызывать деструкцию островковых В-клеток путем комплементзависимого клеточного лизиса или антителоопосредованной клеточной цитогоксичности. Гуморальные эффекторы аутоаллергии не исчерпывают свое действие на В-клетки индукцией цитолитического эффекта некоторые фракции IgG из сывороток больных с ИЗСД стимулируют высвобождение инсулина in vivo и in vitro, без сопутствующего цитолиза.Обнаружены иммуноглобулины-блокаторы освобождения инсулина, не вызывающие деструкции клсток-мишеней. При всем разнообразии последствий взаимодействия гормонообразующих клеток с аутоиммунными эффекторами, начиная от лизиса и кончая стимуляцией или торможением роста и гормонопродукции, наибольшее значение при ИЗСД принадлежит избирательной аутоиммунной деструкции: к началу явного диабета масса железы снижается в 2, масса островков — в 3,3, а масса В-клеток — более, чем в 850 раз.
Интегральные представления сторонников аутоиммунной теории патогенеза ИЗСД можно свести к следующей схеме: 1) индивид, генетически предрасположенный к ИЗСД, подвергается воздействию чужеродного антигена, обладающего близким сходством с неким компонентом В-клеток панкреатических островков;2) на поверхности профессиональных местных антиген-представляющих клеток, презентирующих антиген, появляется этот экзоцеллюлярный антиген в сочетании с молекулами белков ГКГС класса 1; 3) после узнавания комплекса CD4+ и CDN+ лимфоцитами возникает мощный и продолжительный иммунный ответ против антигена; 4) специфические к чужеродному антигену иитотоксические лимфоциты и антитела с током крови поступают в панкреатические островки и атакуют В-клетки, несущие чужеродный антиген;5) Появление белков ГКГС класса 2 на клетках, не относящихся к иммунной системеÞвследствие генетического дефекта иммунной системы супрессорный ответ не реализуется, напротив, иммунный ответ усиливается. 6) Антитела против чужеродного антигена и аутоантитела против своих, перекрестно-реагирующих компонентов могут «метить» В — клетки с последующей активацией системы комплемента или привлечением NK — клеток и цитолизом. IL-1, выделяемый активированными макрофагами, способен самостоятельно повреждать В-клетки и тормозить их пролифера-тивную и секреторную активность; 7) поврежденные В-клетки и активированные макрофаги производят значительное количество свободных радикалов, не-специфичсски повреждающих новые В-клетки, которые особо чувствительны к их действию; 8) Белки теплового шока, ганглиозиды и проинсулин поврежденных В-клеток могут появляться на их поверхности или выделяться наружу. Макрофаги поглощают их и представляют Т-хелперам как «чужеродные» неоантигены (в норме не встречающиеся на поверхности В-клеток) — это вызывает новый раунд иммунной атаки. особенности аутоиммунного поражения В-клеток состоят как в том, что разрушение В-клеток ускоряется вследствие их необычайно высокой чувствительности к иммунной атаке, так и в том, что сама иммунная атака оказывается более выраженной, длительной и менее избирательной, чем должно было бы быть при нормальном иммунном ответе. Повышенная чувствительность В-клеток связана с несколькими обстоятельствами: при повреждении на их поверхности появляется избыточное количество молекул ГКГС класса 1 и начинается аберрантная экспрессия гликопротеидов ГКГС класса 2, что облегчает аутоаллергическое поражение; Данные клетки особенно подвержены повреждающему действию цитокинов;В-клетки необычайно ранимы по отно шению к свободным ради калам, которы высвобождаются поврежденными клет ками и макрофагами, так как их антиок сидантные ресурсы невелики.
89 Метаб-е нар-я при СД. Ос-ти мет-ма у больных обеими формами СД имеют много общего, тк обусловлены нед-м д-ем инсулина на клетки-мишени. В отн-и мет-ма глюкозы ЦНС, надпоч-к, гонады и глаза принадлежат к инсулиннезав-м органам, поглощают без транспортеров, запуск-х инсулином. Скелетные мм, липоциты, с/тк, клетки крови и ИС-↑инсулинзависимые. Печень, почки, ♥ - промеж-е пол-е. ранние эффекты опосредоаны д-м инсулина на пов-ый инсулиновый р-р. В инсулинчувств-х клетках мощная антисигн-я сис-ма, способная ↓/блок-ть инфопосл-я взаимод-я инсулина с его пов-м рец-м (кахексин через спец-е р-ры ↓акт-ть тирозиновой протеинкиназы). Углеводный мет-м. тк избыток глюкагона и относ-й дефицит инсулина, то: 1) ↓уровни инсулина→угнетение гексокиназной р-ции↔↓обр-я глю-6-фосфата=> угнетение гликолиза и пентозного цикла, контр-х инсулином и гл-6-ф соотв-но. 2) акт-я фосфорилазы и ингибир-е гликогенсинтазы=> ↑гликогенолиза +↓акт-ти глюкокиназы и активир-е гл-6-фосфатазы→ухудшение фосфор-я глюкозы,↑ее распада и облегч-е т.о.покидания гепатоцита. 3) тк акт-я ферментов глюконеогенеза→ усил-е произв-ва глюкозы de novo 4) нар-е транслокации транспортера GLUT4, обеспеч-го облегч-ю диффузию глю в миоциты, липо~, ↓поглощения мм после еды. 5) ↓ работы цикла Кребса (тк ↓инс-н↔↓акт-ть ферментов цикла+субстраты в виде оксалоацетата а-кетоглутарата в глюконеогенез+↓пируват, тк угнетен гликолиз+)↔↓окисл-го фосфорил-я и АТФ. В итоге – ГИПЕРГЛИКЕМИЯ. После превышения почечного порога - глюкозурия→осмотический диурез→полиурия. Потеря воды и электр-в не комп-ся↔дегидратация→полидипсия→гиперосмолярная кома. ОО↑, неусвоение углеводов ведет к голоданию среди изобилия! Липидный мет-м. энергопотребности удовлетвор-ся за счет жиров. 1)↓ образования жира из углеводов и ресинтеза ТГ из ЖК в жировой ткани. 2)↑липолиза и выход ЖК из жир.ткани (тк относ-е усил-е липолитического эффекта соматотропина). 3) ↑ окисление ЖК в тканях→ печень, кот. сохраняет способность к синтезу ТГ↔ предпосылка к ожирению печени(может не наступить, if в п/ж ж.не нарушено образование липокаина) 4)↑образования в печени и накопление в организме кетоновых тел, тк образ-ся в ↑кол-ве при расщеплении ЖК ацетил-СоА не может полн-ю превр-ся в цитрат и сгореть в цикле Кребса, тк метаб-я мощность последнего при СД ограничена и включение в него активной уксусной к-ты нарушено+ замедлен ресинтез ЖК из ацетил-СоА в печени, жировой и др.тканях в рез-те дефицита НАДФН2 из-за ↓скорости пентозофосфатного цикла+↓акт-ть ферментов, синтез-х ЖК через малонил-СоА=>неисп-й в синтезе ЖК и невовл-й в цикл Кребса ацетил-СоА = ист-к ↑↑го кетогенеза и синтеза ХС (↔метаболический ацидоз)→кетонемия и ХСемия→кетонурия→потеря Na. Белковый мет-м. Угн-ся синтез белка, усил-ся его катаболизм→гипераминоацидемия, отриц-й азот-й баланс, усиление экскреции мочевины, возрастание вел-ны карбонур-го коэфф-та. Тк ↑распада белка→потеря электролитов и воды↔дегидратация. Тк уходят эл-ты, то и К↔мышечная слабость+тахиаритмии.
90Хронические осложнения сахарного диабета. Патогенез и проявления диабетических микроангиопатии и макроангиопатии.
Диабетическая ангиопатия делится на макроангиопатию (артерии и артериолы) и микроангиопатию (капилляры).Диабетическая макроангиопатия представляет собой атеросклеротический процесс, имеющий ряд особенностей: у больных СД более дистальная локализация (артерии среднего и мелкого калибра), мультисегментарное и двустороннее поражение, более молодой возраст больных, относительно частое возникновение у женщин (1/3 всех больных) и др. Снижение кровотока по магистральным сосудам вызывает и изменения в микроциркуляторном русле. Эти изменения вторичны: восстановление магистрального кровотока хирургическим путем (реконструктивные операции на сосудах) активизирует процессы репарации мягких тканей и приводит к заживлению повреждений кожи. У больных сахарным диабетом 2 типа чаще развиваются макроангиопатии, хотя параллельно с ними происходит поражение и мелких сосудов (микроангиопатии). Типичными проявлениями диабетической макроангиопатии являются инфаркт миокарда, инсульт, заболевания периферических сосудов.Микроангиопатии-это поражения сосудов микроциркуляторного русла (артериол, капилляров), возникающие как осложнение сахарного диабета. Сущность этих поражений состоит в значительном увеличении толщины базальной мембраны микрососудов, что затрудняет обмен веществ между кровью и тканями.Среди механизмов развития микроангиопатий большое значение имеют увеличение синтеза гликопротеинов базальной мембраны и неферментативное гликозилирование ее компонентов.Микроангиопатий чаще всего проявляются поражением сосудов почек (диабетическая нефропатия) и сетчатки глаз (диабетическая ретинопатия). Как следствие, могут развиваться хроническая почечная недостаточность, отслоение сетчатки. «Диабетическая нефропатия» — первично хронический процесс, собирательный термин, включающий в себя по сути диабетический гломерулосклероз и хронический пиелонефрит.Сочетание СД, ретинопатии, протеину-рии, артериальной гипертензии и диабетического очагового гломерулосклероза описано как синдром Киммельстиль-Уидсона. Диабетическая ретинопатия — поражение сосудов сетчатки с появлением на глазном дне микроаневризм, а в дальнейшем — при выделении ретиной ангиогенного фактора — новообразованных неполноценных сосудов, проникающих в стекловидное тело. Микроангиопатии и периферическая нейропатия, на фоне снижения регенерации и иммунитета, в сочетании с ускоренным атеросклерозом артерий нижних конечностей (особенно, у пожилых пациентов с ИНСД), комбинируются в крайне неблагоприятную «патогенную констелляцию», приводящую к незаживлению и инфицированию микроповреждений нижних конечностей. У диабетиков очень легко могут образовываться персистирующие язвы нижних конечностей. По иммунопатологической теории патогенеза микроангиопатии, в их патогенезе участвует иммунокомплексный механизм. Микроангиопатия возникает и у больных ИНСД, и у больных ИЗСД, не лечившихся инсулином. Иммунокомплексный васкулит — основа осложнений ИЗСД.
Метаболическая теория патогенеза микроангиопamuu.Метаболическая теория связывает развитие поражения сосудов с нарушением обмена гликозаминогликанов сосудистой стенкой.Накопление этих метаболитов повышает в клетках и в таких структурах, как хрусталик, осмотическое давление. Внутриклеточная гипергидратация обусловливает гибель клеток (патогенез набухания и помутнения хрусталика при диабетических катарактах).Эндокринная теория развития МиАПат- вторичные гормональные нарушения. Гормон роста служит митогеном для клеток сосудистой стенки. В эксперименте на крысах показано, что СТГ отягощает течение диабета и микроангиопатии. Выраженная гиперсоматотропинемия обнаруживается у больных ИЗСД, но сам уровень СТГ не коррелирует со степенью микроангиопатии.Многими авторами подтверждено, что микроангиопатии при ИЗСД связаны с характерной дисфункцией ренин-ангиотензин-альдостероновой системы: нарушением превращения проренина в ренин, накоплением проренина, дефектом действия ренина на мишени.Описанные иммунопатологическая, метаболическая и эндокринная теории патогенеза микроангиопатий проявляют тенденцию к слиянию. Так, по ходу развития микроангиопатий, ее почечных и офтальмологических осложнений, увеличивается содержание в плазме фибронектина, фибриногена, ламинина и проколлагена. Сходно изменяется содержание фибронектина в моче, что позволяет считать этот показатель адекватным отражением степени диабетического гломерулосклероза. В ряде случаев имеется возможность скринингового радиоиммунологического и иммуноферментоготестирования этих показателей.
Наиболее ранним проявлением поздних диабетических осложнений у больных сахарным диабетом 2 типа являются признаки нейропатии, самой распространенной формой которой является полинейропатия. Нейропатии — это специфические поражения нервных проводников у больных сахарным диабетом. Они проявляются расстройствами чувствительности, вегетативных и двигательных функций, нервной трофики.В основе патогенеза диабетических нейропатий лежат процессы демиелинизации нервов и нарушение аксоплазматическог отранспорта. Демиелинизация включает в себя разрушение миелиновой оболочки нервных волокон и нарушение образования миелина. Эти расстройства связывают с: а) активацией сорбитолового пути превращения глюкозы в шванновских клетках, что вызывает их повреждение и гибель; б) угнетением миоинозитолового пути, вследствие чего нарушается образование миоинозитола — вещества, необходимого для построения миелина. У больных снижаются болевая, температурная, вибрационная чувствительность, возникают двигательные нарушения