Глава 14. Ретиноиды
Указатель описаний ЛС
Адапален Дифферин.............657
Алитретиноин*
Ацитретин
Бексаротен* Изотретиноин............662
Ретасол.................737
Ретиноевая мазь 0,05% и 0,1%.................738
Ретинол.................738
Видестим Ретинола пальмитат.....740
Ретинол/метилурацил Редецил...............737
Ретинол/эргокальциферол/
альфа'токоферол Радевит................737
Тазаротен*
Третиноин
Этретинат**
В медицинской практике применяют ЛС, содержащие витамин А (его биологические формы и их синтетиче# ские аналоги). Витамин А влияет на дифференциацию эпителиальных клеток, в связи с чем многими иссле# дователями изучалась эффективность его использова# ния при различных кожных заболеваниях. Однако широкому применению ретинола в терапевтической практике препятствовала высокая частота развития побочных эффектов. Данную проблему во многом уда# лось решить после того, как были синтезированы про# изводные ретинола, характеризующиеся избиратель# ным действием и меньшей токсичностью. Незначитель# ные структурные изменения, внесенные в формулу, позволили кардинальным образом повысить эффек# тивность и безопасность препарата.
В настоящее время термин «витамин А» использует# ся в качестве генерического названия для обозначения соединений, которые проявляют биологические свой# ства ретинола. Под названием «ретиноиды» подразу# мевают химически родственный класс соединений, включающий ретинол, его биологические формы и синтетические аналоги, а также структурные синте# тические производные, которые не обязательно обла# дают активностью витамина А. Структурные разли# чия определяют деление ретиноидов на 3 поколения
(см. ниже).
К ретиноидам I поколения относятся ретинол и трети# ноин (транс#ретиноевая кислота), изотретиноин (13#цис#ретиноевая кислота), алитретиноин (9#цис#ре# тиноевая кислота). II поколение, включающее этретинат и его метаболит ацитретин, было получено путем изме# нения конечной циклической группы. В дальнейшем бы# ло создано III поколение ретиноидов (селективных), по# лучившее название аротиноидов (тазаротен, бексаро# тен). Несколько особняком стоит адапален, производное нафтоевой кислоты, обладающее свойствами витами# на А, однако по химическому составу отличающееся от представителей всех 3 поколений ретиноидов.
Классификация ретиноидов
I поколение:
витамин А (ретинола ацетат, ретинола пальмитат);
третиноин;
изотретиноин;
алитретиноин.
II поколение:
этретинат;
ацитретин.
Glava 11.qxd 04.02.05 15:03 Page 226
РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ
III поколение (аротиноиды):
тазаротен;
бексаротен.
Механизм действия и фармакологические эффекты
Описано 2 типа ретиноидных рецепторов: рецепторы к ретиноевой кислоте (разно# видность тиреоидных/URC#рецепторов) и рецепторы к ретиноидам Х. Каждый из типов, в свою очередь, имеет α#, β# и γ#ва# рианты. Кожа человека содержит, глав# ным образом, рецепторы к ретиноевой кислоте бета и гамма.
Ретиноиды участвуют в регуляции транскрипции генов путем активации ре# цепторов, расположенных в ядре. Ретино# иды (лиганды) связываются с факторами транскрипции (рецепторы ядра), а затем образовавшийся комплекс «лиганд — ре# цептор» присоединяется к участку про# моции соответствующего гена, в резуль# тате чего синтезируются вещества, обус# ловливающие фармакологическое дейст# вие (как лечебное, так и побочное).
Изучение механизма действия 14 синте# тических аналогов витамина А — ретинои# дов — позволило выявить, что биологиче# ским эффектом обладают ретиналь, рети# нол, ретиноевая кислота и их производные. Эти соединения модифицируют пролифе# рацию, дифференцировку и функциональ# ную активность клеток мезенхимальной, экто# и эндодермальной природы.
Ретиноиды способствуют нормализа# ции терминальной дифференциации кле# ток, тормозят гиперпролиферацию эпи# телия выводных протоков сальных же# лез, образование детрита и облегчают его эвакуацию. За счет этого снижается вы# работка кожного сала, облегчается его выделение, нормализуется состав, сни# жается воспалительная реакция вокруг желез. Кроме того, эти препараты оказы# вают противовоспалительное и иммуно# модулирующее действие в гнойном очаге путем ингибирования медиатора воспале# ния — лейкотриена В4.
При наружном и системном примене# нии ретиноиды оказывают антисеборей#
ное, себостатическое, противовоспали# тельное, керато# и иммуномодулирующее действие. Активируют процессы регене# рации в коже.
Третиноин является естественным ме# таболитом ретинола. При приеме внутрь подавляет дифференцировку и рост кло# на измененных клеток крови, включая ми# елолейкозные клетки человека. Механизм действия при остром промиелоцитарном лейкозе обусловлен повреждениями, вы# званными связью третиноина с ядерными рецепторами ретиноевой кислоты. При местном применении третиноин усилива# ет пролиферацию клеток в сосочковом слое кожи, снижает адгезию клеток, уча# ствующих в образовании вульгарных уг# рей. При обработке открытых угрей спо# собствует выравниванию поверхности ко# жи без признаков воспаления.
Ацитретин при системном примене# нии регулирует процессы регенерации, дифференцировки и ороговения клеток кожи.
В настоящее время предметом широкого изучения являются антиканцерогенное и противоопухолевое действия ретиноидов.
Фармакокинетика
Ретинол первоначально эмульгируется желчью, включается в мицеллы, после чего гидролизуется на поверхности эпи# телиоцитов слизистой оболочки тонкой кишки ферментом ретинилэфиргидрола# зой. Образовавшаяся алкогольная форма витамина А абсорбируется путем актив# ного транспорта с потреблением энергии. Абсорбированный витамин внутри ки# шечного эпителиоцита реэстерифициру# ется, после чего транспортируется в лим# фатическую систему и кровь. В плазме крови ретинол находится в виде эфира пальмитиновой кислоты в связанном с белком состоянии.
Как отмечалось выше, необходимым этапом в процессе всасывания является эмульгирование ретинола или его эфиров. Эмульгирующая система в печени состо# ит из желчных кислот, моноглицеридов и жирных кислот. Поэтому всасывание ре#
Glava 11.qxd 04.02.05 15:03 Page 227
Глава 14. Ретиноиды
тинола улучшается при поступлении его одновременно с жирной пищей.
Значение желчи заключается в том, что она, благодаря содержащимся в ней при# родным детергентам (холевая, дезоксихо# левая, литохолевая желчные кислоты), диспергирует и эмульгирует эфиры рети# нола, вследствие чего облегчаются процес# сы его гидролиза и всасывания. Кроме того, желчные кислоты препятствуют окисле# нию витамина А в кишечном содержимом.
В небольших количествах ретинол и ре# тинолацетат всасываются в желудке. Но основное всасывание происходит в тон# ком кишечнике. Имеются сведения, что некоторое количество всосавшегося рети# нола транспортируется в печень через воротную вену.
Ретинол, ретиналь, ретиноевая кислота в наибольшей степени концентрируются в печени в виде ретинила пальмитата, пред# варительно пройдя ряд циклов гидролиза# реэстерификации. Главным депо витами# на А в печени как в нормальных условиях, так и при приеме избыточных доз являют# ся звездчатые клетки печени. Они состав# ляют всего 7% от общего числа клеток пе# чени, а содержат около 80% витамина А.
Много витамина определяется в сетчат# ке глаза, в меньших количествах — в поч# ках, жировой ткани, молочной железе, надпочечниках.
Метаболизм ретинола, связанного с белком, может происходить двумя путя# ми: первый осуществляется как РСБ#ре# цептор#опосредованный эндоцитоз. Ре# тинол высвобождается после интернали# зации комплекса в клетки и деградации его в лизосомах. Подобный путь имеет место в паренхиматозных клетках пече# ни. Второй протекает с диссоциацией комплекса и высвобождением ретинола на поверхности клетки с последующей его интернализацией. Данный механизм присутствует в клетках Купфера, Серто# ли, мозговых сосудах, пигментном эпите# лии сетчатки, сосудистых сплетениях мозга и плаценте. Витамин А может под# вергаться энтерогепатической циркуля# ции. Метаболиты витамина, образующи# еся в печени, выделяются почками и ки# шечником. Элиминация протекает мед# ленно, и период полувыведения может составить около 30 ч. В связи с этим пре# параты витамина А могут кумулировать при длительном приеме.
Таблица 14.1. Основные фармакокинетические параметры ретиноидов
| Ретинол | Третиноин | Изотретиноин | Ацитретин | |
| Доза | 5000 МЕ | 40 мг | — | 50 мг |
| Сmax, нг/мл | 653,4 | — | 2; концентрация в | |
| плазме при местном | ||||
| применении ниже | ||||
| уровня чувствитель' | ||||
| ности методики | ||||
| Tmax, ч | 3,2 | 1—2 | — | 3,5 |
| T1/2, ч | 4—5 | 0,5—2 | 10—20 | |
| Связь с белком, % | 99,9 | |||
| Биодоступность, % | 49—56 | Очень низкая | ||
| Элиминация | В неизмененном | В неизмененном | В неизмененном | В неизмененном |
| виде и в виде мета' | виде с калом (30%), | виде с калом (50%), | виде с калом | |
| болитов с калом | в виде метаболитов | в виде метаболитов | (48—61%), | |
| (50%) и мочой (50%) | с мочой (60%) | с мочой (50%) | в виде метабо' | |
| литов с мочой | ||||
| (35—45%) | ||||
| Влияние пищи | Увеличивает | Увеличивает | Увеличивает | Увеличивает |
| на абсорбцию | ||||
Glava 11.qxd 04.02.05 15:03 Page 228
РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ
| Основные фармакокинетические параме# | печени с образованием 4#оксо#изотрети# | |
| тры ретиноидов приведены в таблице 14.1. | ноина, также происходит некоторая изо# | |
| Абсорбция всех ретиноидов существенно | меризация изотретиноина в третиноин. | |
| увеличивается при их приеме с пищей. Аб# | Изотретиноин, третиноин подвергают# | |
| сорбция ацитретина возрастает линейно | ся энтерогепатической циркуляции. | |
| при увеличении дозы от 25 до 100 мг. При | Период полувыведения этретината око# | |
| приеме однократно третиноина в дозе 40 мг | ло 120 сут. Он в значительной степени ку# | |
| концентрация в плазме крови выше эндо# | мулирует в плазме крови. Период полу# | |
| генного уровня удерживается в течение | выведения метаболита этретината ацет# | |
| 7—12ч. При курсовом применении трети# | ритина 50—60ч. | |
| ноин кумулирует. Выделяется почками в | ||
| виде оксида и глюкуронида. При длитель# | ||
| Место в терапии | ||
| ном применении третиноина наблюдается | ||
| уменьшение его концентрации в плазме | ||
| крови, что может быть обусловлено индук# | Основные показания к применению рети# | |
| цией ферментов системы цитохрома Р450. | ноидов в дерматологии приведены в таб# | |
| Биодоступность изотретиноина при при# | лице 14.2. | |
| еме внутрь низкая, что скорее всего вызва# | Витамин А нашел широкое применение | |
| но пристеночным метаболизмом в кишеч# | при лечении заболеваний кожи, чаще | |
| ной стенке и эффектом «первого прохож# | всего являясь одним из компонентов стан# | |
| дения» через печень. Метаболизируется в | дартной терапии. Обычно в этих случаях |
Таблица 14.2. Основные показания к применению ретиноидов в дерматологии
| Ретиноид | Путь введения | Показания |
| Витамин А | Внутрь | Отморожения, ожоги, раны, ихтиоз, гиперкера' |
| тоз, псориаз, некоторые формы экземы | ||
| В/м | Отморожения, ожоги, раны, ихтиоз, гиперкера' | |
| тоз, псориаз, некоторые формы экземы | ||
| Наружно (масляные р'ры) | Ожоги, язвы, отморожения | |
| Наружно (мазь) | Локализованные поражения кожи при псориазе, | |
| атопическом дерматите, нейродермите, себо' | ||
| рейном дерматите, трещинах кожи стоп, ладон' | ||
| но'подошвенной кератодермии | ||
| Третиноин | Наружно (крем или лосьон) | Вульгарные угри (в т.ч. с образованием комедо' |
| нов, папул, пустул), сливные угри: болезнь Фав' | ||
| ра—Ракушо(узелковый кистозный эластоз кожи | ||
| с комедонами) | ||
| Изотретиноин | Внутрь | Тяжелые формы узелково'кистозных акне |
| (особенно с локализацией на туловище) | ||
| Ректально | Тяжелые рецидивирующие формы угревой сыпи | |
| с сопутствующим себорейным процессом | ||
| Наружно | Папуло'пустулезные угри, себорея, розовые | |
| угри, периоральный дерматит | ||
| Этретинат | Внутрь | Красный плоский лишай (экссудативно'гипереми' |
| ческая и эрозивно'язвенная формы) | ||
| Ацитретин | Внутрь | Псориатическая эритродермия, локализованный |
| или генерализованный пустулезный псориаз, | ||
| врожденный ихтиоз, красный волосяной отрубе' | ||
| видный лишай, болезнь Дарье | ||
Glava 11.qxd 04.02.05 15:03 Page 229
Глава 14. Ретиноиды
препарат назначают взрослым в дозе 50000—100000 МЕ/сут, детям — 5000— 20 000 МЕ/сут. Данные последних клини# ческих исследований показали, что в слу# чае необходимости применения высоких доз витамина А дозу рекомендуется уве# личивать постепенно. С появлением мас# ляных р#ров витамина А для приема внутрь значительно облегчается дозиро# вание препарата и появляется возмож# ность использования различных схем по# степенного наращивания дозы.
Мазь ретинола пальмитата эффективна у пациентов с псориазом, распространен# ной экземой, атопическим дерматитом, нейродермитом, себорейным дерматитом, при трещинах кожи стоп, ладонно#подош# венной кератодермии в сочетании витами# нами группы В, гипосенсибилизирующей терапией, антигистаминными препарата# ми. Наилучший результат достигнут при локализованных поражениях кожи.
Третиноин используется в основном для локального лечения вульгарных уг# рей, в клинике которых преобладает об# разование папул, пустул, комедонов. При обработке закрытых угрей он способству# ет их переходу в открытые угри или па# пулы, которые затем заживают без руб# цевания после удаления кератиновой пробки. Предотвращает образование но# вых угрей. Кожа обязательно должна быть очищена и высушена за15—30мин перед нанесением третиноина. Никакие другие препараты не должны применять# ся местно одновременно с третиноином. Третиноин назначается 2 р/сут. Однако возможно чередование аппликаций тре# тиноина с бензоила пероксидом с интер# валом 12 или 24 ч между каждым нанесе# нием. Клиническая эффективность от применяемой терапии становится оче# видной через6—8нед терапии.
Третиноин в концентрации 0,05% может быть использован для лечения гиперпиг#
ментации, бугристости кожи, фотодер# матозов. Препарат применяют 1 р/сут на ночь. В этом случае клинический эффект развивается не ранее чем через 6—8 мес.
В настоящее время в литературе име# ются сообщения об успешном использо# вании третиноина при лечении розацеа,
нарушении процессов кератинизации, пигментации кожи (хлоазма) и некото# рых неопластических процессов кожи.
Клинические исследования показыва# ют, что третиноин может нивелировать различные патологические состояния кожных покровов, вызванные постоян# ным пребыванием на солнце. Однако не исключена возможность, что этот эффект носит транзиторный характер и кожа вернется к своему прежнему состоянию как только использование третиноина бу# дет прекращено.
Узелково#кистозное акне, резистент# ное к терапии, включая системную анти# биотикотерапию, является показанием к приему изотретиноина внутрь. Изотрети# ноин назначают внутрь только при тяже# лой форме акне, в более легких случаях достаточно местного применения. Изо# третиноин не назначают при пубертатном генезе акне. Начальная суточная доза препарата для приема внутрь составляет 500 мг/кг. Максимальная суточная доза составляет 1 г/кг, назначается редко и не применяется длительно. В США разре# шена начальная доза в 1 мг/кг/сут, мак# симальная суточная доза — 2 мг/кг. Су# точная доза принимается вместе с пищей 1 р/день или может быть разделена на 2 приема. Для поддерживающей терапии используется доза 100—200 мг/кг/сут. Эффект от лечения может быть заметен в период от 2 до 4 нед после начала приме# нения препарата. Лечение продолжается
от 12 до 20 нед. Повторный курс возможен после перерыва не менее 2 мес. После од# нократно проведенного курса лечения ре# миссия может продолжаться от несколь# ких месяцев до нескольких лет. Возник# новение рецидивов более вероятно у па# циентов моложе 25 лет. В 10% случаев возникшие рецидивы купируются анти# биотикотерапией, и лишь в случае ее не# эффективности назначают вновь изотре# тиноин. Необходимо помнить, что совме# стное применение изотретиноина с анти# биотиками не повышает эффективности терапии, однако значительно увеличива# ет риск развития побочных эффектов.
В терапии красного плоского лишая используется комбинация седативных
Glava 11.qxd 04.02.05 15:03 Page 230
РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ
средств, ретинола ацетата, препаратов никотиновой кислоты, витаминов груп# пы В на протяжении 2—3мес с интерва# лом1—2мес. В терапии красного плоско# го лишая с экссудативно#гиперемиче# ской и эрозивно#язвенной формой высо# коэффективен этретинат.
Изотретиноин с успехом применяется для лечения акне, вызванного мощной иммуносупрессивной терапией у реципи# ентов после трансплантации органов.
Существуют данные клинических ис# следований, показавшие эффективность применения ретиноидов для профилак# тики возникновения карциномы кожи, карциномы головы и шеи у пациентов по# вышенной группы риска.
Пигментная ксеродерма — редкое наследственное заболевание, характери# зующееся выраженной фотофобией, ги# перпигментацией и сухостью кожи, теле# ангиэктазиями, эпителиальным пере# рождением кожи на открытых участках. Прогноз, как правило, неблагоприятный. В литературе описан опыт лечения тига# зоном в дозе 1 мг/кг в комбинации с зака# пыванием 30% р#ра сульфацила натрия в глаза и смазыванием кожи 5% салоловым спиртом.