Классификация гетеролитических реакций по типу превращения субстрата.

 

Гетеролитические реакции подразделяются на реакции присоединения (индекс Ad-от английского Addition), замещения (индекс S- от английского Substitution), элиминирования (индекс E- от английского Elimination) и фрагментации (индекс F- от английского Fragmentation).

Для более точной индексации механизма к осно­в­ному символу добавляется под­строчный индекс N (нуклеофильное) или E (электро­филь­ное), а также цифры 1 (мономолекулярное) или 2 (бимолекулярное).

2.1 Реакции замещения.

Замещение – это реакция, в ходе которой какой-либо атом или функциональная груп­па в органической молекуле замещается на другой атом(функциональную груп­пу). В общем виде это можно записать следующим образом:

В приведенной выше реакции R-X - субстрат (где R-углеводородный радикал, а X - уходящая группа). Атакующий реагент Y называется вступающей группой.

Реакции замещения могут быть моно- и бимолекулярными (S1 и S2), нуклео­филь­ными либо электрофильными (соответственно, S_N и S_E).

В реакции алифатического мономолекулярного замещения лимитирующей стадией является гетероциклическая диссоциация субстрата, и скорость всего про­цесса не зависит от концентрации атакующего реагента. При бимолекулярном заме­щении скорость реакции прямо пропорциональна концентрациям и реагента и субстрата.

Например, трет.-бромистый бутил подвергается спонтанной гетеро­ли­тической диссоциации, лимитирующей скорость процесса (S_N1). Образующийся трет.-бу­тиль­ный катион может либо отщеплять протон (реакция элиминирования), либо присое­диняться к нуклеофилу Y^- (например, цианид-ион CN^-, азид-ион N₃^-) или же гидро­ли­зоваться в содержащем воду растворителе:

Первичные и вторичные алкилгалогениды, в отличие от трет.-бутилгалогенидов, в обыч­ных условиях не подвергаются мономолекулярной диссоциации, и для них ха­рак­терно бимолекулярное нуклеофильное замещение (S_N2), при котором разрыв связи R-X и образование новой связи Y-R происходят синхронно

 

 

(знаком ≠ в квадратных скобках обозначено переходное состояние реакции, облада­ю­щее максимумом потенциальной энергии).

 

Примером может служить реакция В.Мейера:

Реакции нуклеофильного ароматического замещения рассмотрены ниже (см.п.5.2).

Реакции электрофильного замещения (S_E) характерны для металлорганических сое­динений, а также ароматических углеводородов. Они также могут быть как моно -, так и бимолекулярными:

Например, по такому механизму протекает замена атома ртути на ее изотоп (Hg*) в молекуле бензгидрилмеркурбромида:

а также магнийорганические синтезы с участием реактива Гриньяра:

Бимолекулярное электрофильное замещение (S_E2) характерно для ароматических уг­ле­­водородов, например, нитрования бензола солями нитрония, т.е. замещение атома водорода на нитрогруппу

 

 

Отличие таких реакций от вышеприведенных процессов электрофильного замещения

в том, что вначале происходит образование новой связи C-NO₂ в так называемом σ-ком­п­лексе, а затем от него отщепляется протон и образуется конечный продукт - нит­ро­бен­зол. Поэтому такие процессы обозначаются символом S_EAr, т.е. электро­фильное заме­щение в ароматических соединениях (аренах) (подробнее механизм рассмотрен ниже, п.6, стр.37).

 

2.2 Реакции присоединения.

Присоединение - это реакция, в ходе которой реагент присоединяется к субстратам, содержащим кратные связи (C=C, C=O, C=N,C≡N, C≡C и т.д.) или раскрывает малые

(3-и 4-членные) циклы. Это, например, бромирование алкенов:

Такие реакции относятся к процессам электрофильного присоединения (Ad_E), по­сколь­­ку молекула брома поляризуется при образовании π-комплекса с олефином, проявляя свойства электрофильного реагента.

В лимитирующей стадии происходит образование карбениевого иона, который далее в быстрой стадии рекомбинирует с бромид-анионом, давая конечный продукт.

По аналогичному механизму протекает реакция присоединения к алкенам галоген­водородов и сильных OH-, NH- и CH- кислот:

 

или

Лимитирующей стадией этих реакций является присоединение протона к атому уг­­ле­­­рода кратной связи (через промежуточное образование π-комплекса). Образующийся карбениевый ион быстро рекомбинирует с присутствующими в сис­теме ани­­онами (Cl^-, C(NO₂)₃^- и т.д.), образуя конечный продукт.

Легче всего протекает присоединение к алкенам, содержащим донорные заместители

, что характерно для реакций типа Ad_E.

Присоединение проходит по правилу Марковникова, т.е. протон присоединяется к наи­­более гидрогенизованному атому углерода, давая более стабильный вторичный, а не первичный карбениевый ион.

Реакции нуклеофильного присоединения (Ad_N) характерны для алкенов, содержащих в α-положении электроноакцепторные группы, проявляющие –М-эф­фект, такие как NO₂, CN, COR, COOR, CONR₂, SO₂R и др. Под действием таких заместителей происходит поляризация кратной связи С=С, например,

 

Это делает возможной атаку нуклеофилом (аминами, спиртами, анионами CH-, NH-, OH- и SH-кислот) концевой метиленовой группы, несущей дробный положительный заряд, с образованием в лимитирующей стадии промежуточного α-циано­карбаниона, который в последней быстрой стадии отрывает протон от сопряженной кислоты нук­лео­фила или растворителя, давая конечный продукт присоединения:

Эта реакция носит название реакции Михаэля. Продукт такой реакции обычно называют аддуктом.

2.3 Реакции элиминирования.

Элиминирование – это реакция, в ходе которой от субстрата отщепляется в виде двух фрагментов нейтраль­ная молекула или заряженная частица (вода, спирт, амин, га­ло­геноводород и т.д.).

В зависимости от взаимного расположения атомов углерода, от которых проис­ходит отщепление этих фрагментов, различают α-, β -, γ - и т.д. элиминирование. Если оба отщепляющихся фрагмента связаны с одним и тем же атомом углерода, такой процесс называется α-элиминированием. В результате α-элиминирования образуется нейтральная высокореакционная частица с двухвалентным (двухкоординированным) атомом углерода, называемая карбеном:

Например, хлороформ (CHCl₃) проявляет свойства слабой СН-кислоты (рКа 15.5) и под действием сильных оснований (В) отщепляет протон, а образующийся карбанион CCl₃^- подвергается α-элиминированию с выделением дихлоркарбена.

 

Если два отщепляющихся атома или группы связаны с соседними атомами угле­рода, то такой процесс называется β -элиминированием. В результате β -элимини­ро­вания образу­ются непредельные соединения (алкены):

Известны также реакции γ-, δ - и т.д. элиминирования, при которых из линейных алифа­тических соединений образуются циклические продукты:

Для реакций β -элиминирования возможны три механизма, различающиеся последо­вательностью отщепления протона и уходящей группы X: E1, E1сВ и E2.

 

2.3.1 В механизме E1 (мономолекулярное элиминирование) лимитирующей (наи­более мед­ленной) стадией является ионизация субстрата с образованием карбо­ка­ти­она, который в последующей быстрой стадии отщепляет протон от β -углеродного атома, превращаясь в алкен:

Первая стадия этого процесса идентична лимитирующей стадии моно­моле­кулярного нуклеофильного замещения (S_N1). Таким образом, промежуточный карбо­катион участ­вует в двух параллельных конкурирующих реакциях – присоединение нуклео­фила и от­щеп­ление протона.

2.3.2. Мономолекулярное элиминирование в сопряженном основании субстрата (E1cB) также включает две стадии, но в обратной последовательности - отщепление протона пред­шествует отрыву уходящей группы

Поскольку интермедиатом здесь является карбанион, символ E1cB (cB-conjugate base) указывает, что уходящая группа Х отщепляется от сопряженного субстрату основа­ния. Механизм E1cB описывается кинетическим уравнением общего второго порядка с первым частным порядком по субстрату и по основанию В ^- _, однако реакция является мономолекулярной, поскольку в лимитирующей скорость стадии участвует одна час­тица (карбанион).

2.3.3 Бимолекулярное элиминирование (E2).

В реакциях бимолекулярного элиминирования от молекулы субстрата одновремен­но отщепляются две группы - обычно это анионоидная уходящая группа Х (нуклео­фуг) и протон, отщепляющийся от соседнего атома углерода:

 

Примером могут служить реакции дегидрогалогенирования галогеналканов под действием оснований:

Процесс описывается кинетическим уравнением общего второго порядка, первого по субстрату и по основанию В^-, аналогично реакциям S_N2 -замещения. По сути, оба эти процесса конкурируют друг с другом, отличаясь лишь направлением атаки нук­лео­­фильного реагента.

Таким образом, механизм Е2 является промежуточным между Е1 и Е1сВ, при этом переходное состояние может варьировать в зависимости от относительной степени рас­щепления связей C-H и C-X, которое не всегда происходит строго синхронно.

Наиболее важной особенностью Е2 -элиминирования является его стереоспецифич­ность. При синхронном элиминировании необходимо, чтобы оси p -орбиталей двух атомов углерода, от которых происходит элиминирование, были параллельны. Только в этом случае возможно образование π-связи. Это может быть достигнуто, когда группы Х и Н находятся в транс–положении друг к другу (заторможенная кон­фор­мация А), либо, что менее вероятно, в цис-положении (заслоненная кон­формация В):

Конформация А носит название анти-перипланарной, а элиминирование групп Х и Н из нее называется анти-элиминированием.

Конформация В называется син-перипланарной и элиминирование групп Х и Н из нее носит название син-элиминирование. В общем случае анти-элиминирование пред­поч­ти­тельнее син-элиминирования по пространственным соображениям.

Как отмечено выше, бимолекулярное элиминирование (Е2) конкурирует с бимоле­ку­­­ляр­ным нуклеофильным замещением (S_N2). Сходство этих процессов в том, что ско­­рость как Е2 -, так и S_N2 реакций возрастает в ряду алкилгалогенидов

R-F < R-Cl < R-Br < R-I.

Различие же состоит в том, что сильные основания (t-BuO ^-, NH₂ ^-) способствуют Е2 - ре­акции, а сильные нуклеофилы, но слабые и средние по силе основания (NH₃, I ^-, NH₂OH) способствуют реакции замещения S_N2. Увеличение объема нуклеофила так-

же способствует процессу Е2 вследствие меньших стерических требований этой ре­ак­ции. Более полярные растворители, наоборот, благоприятствуют процессам заме­ще­ния (S_N2), т.к. переходное состояние в этом случае более полярно и лучше сольва­тирова­но, что понижает его энергию. В общем энергия активации процессов Е2 выше, чем для S_N2, поэтому повышение температуры способствует Е2 -элиминированию.

 

2.4 Мономолекулярная фрагментация (F1) представляет собой элиминирование ка­ти­онных и анионных фрагментов субстрата с выделением нейтральной молекулы. Например, бензилазокситозилат (А) при нагревании в полярных растворителях распа­дается на монооксид диазота N₂O, бензильный катион и тозилат (п-метилбензол­суль­фо­нат)-анион. Последние могут рекомбинировать, образуя бензилтозилат, или подвергаться сольволизу с участием растворителя:

 

3 Стереохимические аспекты моно-(S_N1) и бимолекулярного нуклеофильного замещения (S_N2).

Нуклеофильное замещение у насыщенного атома углерода (S_N2) является одним из наиболее обширных и важных классов органических реакций. В этом про­цессе уходящая группа Х органического субстрата R-X, содержащего σ- связь С _sp3 -X, за­ме­щается нуклеофильным реагентом Y: таким образом, что неподеленная пара элект­ронов реагента становится электронной парой σ- связи C-Y продукта реакции, а элект­рон­ная пара σ- связи C-X становится неподеленной парой электронов уходящей группы X, которую обычно называют нуклеофугом (fugitive-мимолетный, летучий, непрочный). К хорошим нуклеофугам относятся группы, уходящие в виде анионов силь­ных кислот - трифторметансульфонатная CF₃SO₃¯, фторсульфонатная FSO₃¯, пара-толуолсульфонатная п -CH₃C₆H₄SO₃¯ (тозилатная), а также бромид- и иодид-ани­о­ны. Плохими нуклеофугами являются анионы слабых кислот, например, ацетат- и фторид - ионы.

Механизм процессов S_N2 описывает синхронную одностадийную реакцию, пере­ход­ное состояние которой представляет собой тригональную бипирамиду с пента­коор­ди­нированным атомом углерода:

Главной движущей силой реакции является взаимодействие несвязывающей ор­би­тали (неподеленной пары электронов) нуклеофила (ВЗМО) с нижней свободной (разрыхляющей) σ*- орбиталью связи C-X (НСМО). Согласованный механизм S_N2 обуславливает общий второй кинетический порядок реакции, первый по субстрату и первый по нуклеофилу. Важной характеристикой S_N2 –механизма является стерео­хи­мия реакции. Синхронный процесс S_N2 должен быть стереоспецифическим, посколь-

­ку, как показывают квантовохимические расчеты, атака нуклеофила проис­ходит с тыла σ- связи C-X, т.е. со стороны, противоположной уходящей группе X.

Стереохимическим следствием этого должно быть т.н. вальденовское обращение конфигурации при хиральном (асимметрическом) атоме углерода, с образованием (при X=Y) энантиомера исходного субстрата, т.е. зеркального отражения его струк­туры. Хиральным (от греческого “хирос”- рука) может быть атом углерода в сос­тоя­нии тетраэдрической (sp³) гибридизации, у которого все четыре заместителя раз­ные, например, бромфторхлорметан:

Уникальным свойством хиральных молекул является их оптическая активность, т.е. способность вращать плоскость поляризации плоскополяризованного света (опти­чес­кое вращение). Энантиомеры различаются по знаку вращения: (+) - правовра­ща­ющий и (-) - левовращающий изомеры, а также по величине угла вращения. Если энан­тио­меры содержатся в смеси в эквимолекулярном соотношении, они образуют опти­чески неактивную смесь, называемую рацемической, или рацематом (±).

Абсолютная конфигурация энантиомера определяет истинное расположение ато­мов или групп у хирального центра и обозначается как R и S-конфигурации (от латин­ских слов ”rectus”- правый и “sinister”-левый). Для нахождения абсолютной конфигурации необходимо определение старшинства заместителя. Чем больше атом­ный номер, тем старше заместитель. Ряд уменьшения старшинства заместителей име­ет вид: 1→2→3→4 (на вышеприведенном примере Br→Cl→F→H). Если у двух или трех заместителей первый атом одинаковый (например, углерод), то старшинство определяется по атомным номерам (массам) следующих за ним атомов и групп и характеру их связей. Например,

Для определения абсолютной конфигурации молекулу располагают так, чтобы наи­мень­ший по старшинству заместитель был направлен от наблюдателя:

Если в полученном изображении три старших заместителя при хиральном центре рас­полагаются в порядке снижения старшинства по ходу часовой стрелки, это R-энан­тио­мер, а если против - то мы имеем S-изомер. Знак оптического вращения прямо не связан с типом конформации и определяется экспериментально.

Как отмечалось выше, в переходном состоянии согласованной S_N2 реакции сте­пень координации центрального атома углерода возрастает до 5, а само пере­ходное сос­­тояние представляет собой тригональную бипирамиду. Поэтому скорость реакции долж­на сильно зависеть от пространственных факторов, в первую очередь от объема за­­местителя у реакционного центра. Для алкилгалогенидов и алкилсульфонатов ско­рость уменьшается в ряду CH₃ > C₂H₅ > RCH₂ > R₂CH > R₃C. Таким образом, скорость S_N2- замещения резко уменьшается при переходе от первичных к вторичным ал­киль­ным радикалам. Для третичных алкилгалогенидов (R₃C-X) из-за стерических препят­ст­вий замещение возможно только по механизму S_N1, сопровождаемому Е1- элимини­рованием.

Особо сильное пространственные препятствия создает трет.-бутильная группа (напри­мер, в неопентилбромиде (CH₃)₃C-CH₂Br), как бы накрывающая зонтиком маршрут атаки нуклеофила,

 

Рис. Стерические препятствия S_N2 замещению со стороны

метильных групп

 

а также трехмерный углеводородный каркас в производных 1-Х-бицик­ло- [2.2.1]гептана (А), бицикло[2.2.2]октана (В) и адамантана (С), который полностью блокирует подход нуклеофила с тыла рвущейся связи С-Х.

Как показывают квантовохимические расчеты, наиболее стабильной является плос­кая тригональная (sp²) структура третичного карбониевого иона с вакантной р -элект­рон­ной орбиталью (в отсутствие ограничений, налагаемых пространственным кар­касом)

Поэтому атака нуклеофилом такого карбокатиона равновероятна с обеих сторон от плоскости катиона и стереохимическим результатом ее будет образование рацемата, т.е. эквимолярной смеси R- и S-энантиомеров. Для вышеприведенных каркасных сое­динений плоская структура карбокатиона недостижима и атака нуклеофила про­исхо­дит со стороны разорванной связи, давая продукт с сохранением конфигурации.

Это приводит к резкому замедлению реакции S_N1. Так, относительные скорости соль­волиза каркасных би- и трициклобромидов по сравнению с трет.-бутилбромидом, при­нятым за стандарт, (k _отн=1), составляют: 10^-13 (А), 10^-6 (В) и 10^-3 (С). Это показы­вает, что наиболее пространственно напряженным является каркас бицик­ло[2.2.1]­гептана (норборнана) (А) и наименее – адамантана (С).

Для вторичных алкилгалогенидов и алкилсульфонатов в зависимости от природы суб­­­страта, нуклеофила, уходящей группы и даже растворителя может реализоваться как S_N2, так и S_N1 -механизм нуклеофильного замещения, на что указывают стерео­хи­ми-

чес­кие особенности этих реакций.

Например, при щелочном гидролизе α -фенилэтилхлорида в водном спирте образуется 17% α -фенилэтилового спирта с инверсией конфигурации и 83% рацемата:

Однако при действии на этот субстрат ацетат-иона в ацетоне количество инверти­ро­ванного α -фенилэтилацетата составляет уже 65%.

При электрофильном катализе этой реакции солями серебра (способствующими об­ра­зо­ванию карбокатиона) образуется 87% продукта с сохранением конфигурации и 13% рацемата

Увеличение полярности растворителя, как правило, приводит к ускорению реакции S_N1, т.к. в переходном состоянии происходит разделение зарядов, что стабилизирует переходное состояние за счет электростатической диполь-дипольной сольватации.

Чтобы объяснить наблюдаемые явления, С. Уинстейн предложил т.н. ионно-пар­ный механизм мономолекулярного нуклеофильного замещения. Уинстейн счи­тает, что ионизация молекулы с ковалентной связью R-X протекает через несколько после­довательных стадий:

Первоначально при ионизации субстрата R-X образуется контактная ионная пара R⁺X¯, где катион и анион связаны силами электростатического притяжения и между ними нет разделяющих их молекул растворителя. Оба эти состояния субстрата R-X и R⁺X¯ подвергаются бимолекулярному нуклеофильному замещению с обращением кон­фигурации, поскольку атака тесной ионной пары нуклеофилом возможна только со стороны, противоположной уходящей группе Х¯.

При дальнейшем разделении компонентов ионной пары контактная пара превра­щается в сольватно-разделенную (“рыхлую”) ионную пару R⁺||X¯, в которой ионы разделены одной или несколькими молекулами растворителя и поэтому значительно слабее связаны друг с другом и более реакционноспособны, чем контактные.

При атаке нуклеофилом такой ионной пары возможно замещение нуклеофилом Y¯ ухо­дящей группы Х¯ в составе пары, что обуславливает частичное сохранение кон­фи­­гурации (при обратном переходе через тесную ионную пару к ковалентному продукту R-Y) и частичная рацемизация при атаке ионной пары R⁺||X¯ со стороны, про­тиво­положной уходящей группе Х. Наконец, при взаимодействии сольва­ти­рованного ка­тиона R⁺ с нуклеофилом Y¯ реализуется классический механизм S_N1 с полной раце­мизацией (или полным сохранением конфигурации для каркасных молекул).