Клеточные факторы
К клеточным факторам иммунной системы относят ряд клеток и выделяемые ими биологические вещества. В процессе эволюции в организме многоклеточных сформировались специализированные клетки, имеющие мощные системы внутриклеточного киллинга – фагоцитоз. Фагоцитоз осуществляют полиморфно-ядерные лейкоциты и мононуклеарные фагоциты (эти клетки иногда называют профессиональными фагоцитами). Нейтрофилы и мононуклеарные фагоциты имеют общее миелоидное происхождение из стволовой кроветворной клетки, но различаются рядом свойств.
| Основной функцией нейтрофилов и макрофагов является фагоцитоз. Фагоцитоз — процесс, при котором фагоцитарные клетки крови и тканей организма поглощают и переваривают твёрдые частицы. Фагоцитоз является одним из видов эндоцитоза и пиноцитоза. Явление фагоцитоза впервые открыл в 1883 г. И.И. Мечников. За объяснение и демонстрацию фагоцитоза был удостоен в 1909 г. Нобелевской премии. У животных и человека различают два основных типа профессиональных фагоцитов: 1. нейтрофилы, базофилы, эозинофилы или полиморфноядерные лейкоциты (элиминируют из кровотока корпускулярный материал). 2. моноциты (трансформирующиеся в микро и макрофаги) Эти клетки делятся на: 1. неподвижные, фиксированные или тканевые (ретикулярные клетки, эндотелиальные) 2. блуждающие или циркулирующие по крови, сосудам органов и тканей (гистиоциты - макрофаги тканей и крови). Циркулирующие: нейтрофилы, моноциты, эозинофилы, базофилы Тканевые: макрофаги соединительной ткани, Купферовые клетки печени, клетки Лангерганса (дендритные внутриэпидермальные). |
Нейтрофилы (15 суток) – многочисленная, способная к передвижению популяция фагоцитов, созревание которых начинается и заканчивается в ККМ. 70% всех нейтрофилов существуют как резерв, а под действием медиаторов (провоспалительных цитокинов, продуктов микробного происхождения, белков компонента комплемента, колониестимулирующих факторов, гормонов) могут перемещаться через кровь в патологический очаг (органы и ткани) и развивать острый воспалительный ответ, где и погибают. Однако, если гибели не произошло, выходят на поверхность слизистых оболочек с целью закончить свой жизненный цикл. Нейтрофилы способны образовывать внеклеточные бактерицидные ловушки из липкой ДНК с гранулами. Бактерии приклеиваются к ловушкам и под действием ферментов погибают. Нейтрофилы, наряду с макрофагами, являются важной частью врожденного иммунитета, однако имеют разный защитный потенциал. Нейтрофилы эффективны от гноеродных кокк и энтеробактерий, вызывая острое воспаление. При таких инфекциях эффективна кооперация нейтрофил-комплемент-антитело. Нейтрофилы и макрофаги в цитоплазме имеют большое количество лизосом – гранул с различными ферментами. В них так же входят бактерицидные и биологически активные продукты
· лизоцим
· миелопероксидаза
· дефензины
· бактерицидный протеин
· лактоферрин
· протеиназы
· катепсины
· коллагеназа и т.д.
А так же
· цитокины (интерлейкины-1, 6, 8, 12, фактор некроза опухоли),
· простагландины,
· лейкотриены,
· интерфероны α и γ.
Благодаря этим медиаторам фагоциты активно участвуют в поддержании гомеостаза, в процессах воспаления, в адаптивном иммунном ответе, регенерации.
Виды нейтрофилов: сегменто- и палочкоядерные.
Мононуклеарные (40-60 суток) (промоноциты, моноциты и тканевые макрофаги).
Это самый крупный вид лейкоцитов в крови с большой цитоплазмой, в которой много лизосом. Состоят, как правило, из одного полиморфного рыхлого ядра бобовидной формы. Эти клетки являются самыми активными фагоцитами среди остальных. Моноциты ещё незрелые клетки, но попадая в ткани через кровь, созревают в тканевые макрофаги следующих типов:
· плевральные и перитонеальные
· купферовские клетки печени
· альвеолярные
· интердигитальные клетки лимфатических узлов и костного мозга
· остеокласты
· микроглиоциты
· мезангиальные клетки почек
· сертолиевы клетки яичек
· клетки Лангерганса и Гринстейна кожи (последние похожи на Лангерганса и выполняют функцию АПК для Т-супрессоров лимфоцитов)
Макрофаги медленные, но рассеяны абсолютно во всех тканях организма. Защищают от внутриклеточных патогенов (микобактерии, риккетсии, хламидии, вызывающих развитие хронического гранулематозного воспаления, где главную роль играет кооперация макрофаг-Т-лимфоцит. Макрофаги могут подавать уже обработанный АГ Т-клеткам. Передают от Т клетки специфический сигнал для активации В клеток. Так же макрофаг удаляет избыточное количество АГ, которое может привести блокировки включения этих клеток. Выделяют дифференцировачные факторы типа колониестимулирующего фактора.
Эозинофилы (8-12 суток) - полиморфно-ядерные лейкоциты. Обладают слабой фагоцитарной активностью. Эозинофилы способны к факоцитозу, но его активность и эффективность значительно ниже, чем у нейтрофилов. Защищают от паразитарных организмов. Активация этих клеток приводит к выделению токсичных продуктов гранул, оказывающих губительное действие на гельминтов. Оказываю противопаразитарный иммунный ответ. Продукты гранул:
· катионный белок (РНКаза), вызывающий образование мембранных каналов в оболочке паразита;
· гипогалиды – высокотоксичные соединения для некоторых паразитов;
· главный основной белок эозинофилов – образование трансмембранных пор, через которые внутрь мишени проникают другие медиаторы.
| Базофилы (8-12 суток) – очень крупные гранулоциты с базофильным S-образным ядром, которое не видно из-за цитоплазмы с гранулами. Дегрануляция содержимого гранул усиливает кровоток и проницаемость сосудов для привлечения в очаг новых клеток. Гранулы содержат: - гистамин - гепарин - серотонин - лейкотриен - простагландины На клеточной мембране несут рецептор для IgЕ и способны к аутолизу (расщепление или растворение). Вместе с эозинофилами принимают участие в аллергических (немедленного типа/анафилактический шок) и воспалительных реакциях. Снижают свертываемость крови при помощи гепарина. Имеют способность к хемотаксису и фагоцитозу. Базофилы покидают ККМ зрелыми и дозревают в тканях до другой формы – тучных клеток. |
Естественные киллеры (7-10 суток) - большие лимфоцитоподобные клетки содержащиеся в крови, тканях, в большом количестве в печени, слизистой оболочке и селезенке. Естественные киллеры не обладают фагоцитарной активностью. Распознают и элиминируют изменённые клетки (мутации, раковые трансформации, потеря или изменения маркеров клеток). Выполняют противоопухолевый иммунитет (в том числе уничтожение клеток, поражённых вирусом). Цитотоксическое действие обусловлено белком перфорином – образует поры в мембранах клеток-мишеней.
Основные этапы фагоцитарной реакции.
1. Хемотаксис. В реакции фагоцитоза более важная роль принадлежит положительному хемотаксису.
Факторы: в качестве профессиональных хемоаттрактантов выступают продукты выделяемые микроорганизмами и активированными клетками в очаге воспаления (цитокины группы хемокинов, лейкотриен В4, гистамин), а также продукты расщепления компонентов комплемента (С3а, С5а), протеолитические фрагменты факторов свертывания крови и фибринолиза (тромбин, фибрин), нейропептиды, фрагменты иммуноглобулинов и др. Первыми в очаг воспаления мигрируют нейтрофилы, позже поступают макрофаги, что связано с разной скоростью их активации.
2. Адгезия к объекту. Обусловлена наличием рецепторов для молекул, представленных на поверхности объекта Распознавание осуществляется лектиноподобными рецепторами соответствующей специфичности, в первую очередь маннозосвязывающим белком и селектинами, присутствующими на поверхности фагоцитов. Объекты неживой природы окутываются внутриклеточными продуктами фагоцита, т.е. компонентами межклеточного матрикса, который они продуцируют. Фагоциты очень эффективны при фиксации на поверхности чужеродных объектов опсонинов, т.к. у фагоцитов имеются специфические рецепторы — к Fc-фрагменту антител, а именно к тяжёлой цепи IgG, компонентам системы комплемента, фибронектину и т. д. Имеется трансплантационные антигены Iа, которые относятся системе распознавания свой-чужой.
3. Активация мембраны. Подготовка объекта к поглощению путём активации протеинкиназы С и выхода ионов кальция из внутриклеточных депо.
4. Погружение. Обволакивание объекта.
5. Образование фагосомы. Замыкание мембраны, погружение объекта с частью мембраны фагоцита внутрь клетки.
6. Образование фаголизосомы. Слияние фагосомы с лизосомами (содержат набор гидролитических ферментов в отношении белков, углеводов, липидов и нуклеиновых кислот) + пероксидазы, какталазы, и НАДН с выделением высокобактерицидного аниона О2-. От него же макрофаги защищаются супероксиддисмутаза), после чего происходит бактериолизис.
7. Киллинг и расщепление. Использование пероксида водорода, лизоцима и др. для разрушения бактериальных клеток + высокая активность протеаз, нуклеаз, липаз и других ферментов,
Выброс продуктов деградации.
В зависимости от успешного фагоцитоза, его делят на два типа:
1. завершённый (полное убийство)
2. незавершённый (невозможность убить до конца, как правило очень крупные или устойчивые патогены)
Фагоциты кроме фагоцитоза способны к цитотоксическому воздействию (экзоцитоз) – выделение содержимого гранул (дегрануляция), осуществляя внеклеточный киллинг.
Компоненты
Нейтрофилы и макрофаги отвечают на малейшие изменения в организме за счёт рецепторов, которые располагаются на цитоплазматической мембране. Такие рецепторы служат для распознавания чужого - Toll-подобные рецепторы (Toll-like receptor – TLR, входящие в семейство мембранных гликопротеинов). Toll-подобные рецепторы узнают грубые повторяющиеся молекулярные углеводные и липидные структуры (не аг), которых нет на клетках организма хозяина, но присутствующие у простейших, грибов, бактерий и вирусов.
Виды рецепторов:
• маннозно-фукозные рецепторы, распознающие углеводные компоненты поверхностных структур микроорганизмов;
• рецепторы для мусора (скавенджер рецептор) - для связывания фосфолипидных мембран и компонентов собственных разрушенных клеток. Участвуют в фагоцитозе поврежденных и умирающих клеток;
• рецепторы для компонентов комплемента;
• рецепторы для Fc-фрагментов IgG - связывание иммунных комплексов и фагоцитоз бактерий, меченные иммуноглобулинами и комплементом (эффект опсонизации);
• рецепторы для цитокинов, хемокинов, гормонов, лейкотриенов, простагландинов и т.д. позволяют взаимодействовать с лимфоцитами и реагировать на любые изменения внутренней среды организма.
Фагоцитоз бывает: опсонический и поверхностный. Антитела, облегчающие фагоцитоз называют бактериотропинами (опсонины) + комплемент.