Первичные иммунодефициты: классификация, принципы лечения.
Кроме аллергических заболеваний самым распространенным синдромом в клинической иммунологии является иммунодефицитное состояние (ИДС).
Выделяют первичные, обусловленные врожденными (генетическими) дефектами (ПИД), и вторичные ИДС, формирующиеся в позднем постнатальном периоде или у взрослых.
Определение
Первичные иммунодефициты (ПИД) – врожденные нарушения, связанные с генетическими дефектами одного или нескольких компонентов системы иммунитета, а именно – клеточного, гуморального, фагоцитоза или системы комплемента.
ПИД заслуживают особого внимания именно в клиническом аспекте. ПИД образно называют "учителями" иммунологов. С иммунологической точки зрения любой ПИД характеризуется тем или иным молекулярным дефектом. При этом врач-иммунолог имеет возможность проследить, какие клинические проявления соответствуют данному молекулярному дефекту иммунной системы. Систематизация таких знаний раскрывает диагностические и терапевтические возможности относительно больных с вторичными иммунными нарушениями.
ИДС возникают по причине молекулярных дефектов, которые могут нарушать следующие иммунные функции:
- рецепторные взаимодействия;
- ферментативные реакции;
- функцию мембранных каналов с поражением процессов окислительного фосфорилирования и тканевого дыхания (мембраны митохондрий);
- функцию мембранных каналов с нарушением процессов активации и сократительной активности белков (внешняя мембрана);
- процессы перекисного окисления липидов, образования медиаторов воспалительной реакции и вторичных внутриклеточных мессенджеров;
- процессы синтеза белков и репарации ДНК;
- интенсивность деления и дифференцировки иммунокомпетентных клеток;
- процессы апоптоза.
Большинство грубых ПИД являются относительно редкими заболеваниями, частота их встречаемости соответствует 1 случаю на 25000-100000 человек. Исключение составляет врожденный дефицит IgA, распространенность которого составляет 1 на 500-700 человек. Причем если большинство грубых ПИД являются состояниями, несовместимыми с жизнью, то врожденный дефицит IgA может ничем клинически не проявляться. Но частота этого дефекта значительно выше среди больных хроническими бронхолегочными заболеваниями. Так, по нашим данным, при скрининговом обследовании 50-60 больных пульмонологического отделения Областной клинической больницы г. Перми, где сосредоточены наиболее сложные в диагностике и лечении случаи, мы практически всегда выявляли селективный дефицит IgA.
Рассмотрим некоторые варианты ПИД с позиции стандартов диагностики и лечения. В «Медицинских стандартах… (2000)» изложение проблем первичных иммунодефицитов соответствует известной классификации, согласно которой выделяют:
1. Т-клеточные иммунодефициты;
2. иммунодефициты с преимущественным поражением гуморального иммунитета;
3. комбинированные ИДС;
4. патология фагоцитоза;
5. патология системы комплемента.
Стандарты диагностики и лечения ИДС включают:
- шифр в соответствии с классификацией МКБ 10,
- описание иммунологических механизмов ИДС,
- основные клинические проявления заболевания,
- диагностические иммунологические критерии,
- обязательные лабораторные исследования,
- обязательные инструментальные исследования,
- дополнительные инструментальные исследования,
- консультации специалистов,
- характеристику лечебных мероприятий,
- продолжительность стационарного лечения,
- требования к результатам лечения.
Некоторые ПИД, имеющие достаточное распространение в популяции, получили соответствующие шифры в МКБ 10-го пересмотра (табл. 1).
Таблица 1. Стандарты содержат описание следующих форм ПИД
| № п/п | Шифр МКБ 10 | Форма ПИД |
| Д 80.0 | Наследственная гипогаммаглобулинемия | |
| Д 80.5 | ИД с повышенным содержанием IgM | |
| Д 80.2 | Избирательный дефицит IgA | |
| Д 80.7 | Преходящая гипогаммаглобулинемия детей | |
| Д 82.0 | Синдром Вискотта-Олдрича | |
| Д 82.1 | Синдром Ди Джорджа | |
| Д 82.4 | Синдром гипер-IgE | |
| Д 83.0 | Общая вариабельная иммунная недостаточность | |
| Д 89.8 | Хроническая гранулематозная болезнь |
Первичные дефекты развития Т-клеточного звена. Клинические проявления. Принципы ведения больных.
Для дефектов Т-клеточного звена системы иммунитета характерны инфекционные заболевания, вызванные внутриклеточно паразитирующими микроорганизмами (туберкулез, лепра, бруцеллез и др.), вирусами, грибками, а также пневмоцистоз, токсоплазмоз и повышенная частота онкологических заболеваний. Вместе с тем бактериальные воспалительные процессы также имеют место по причине вторичного нарушения гуморального иммунитета (синдром Ди Джорджа, недостаточность ИЛ-2). Известные нозологические формы и их основные клинические и лабораторные проявления представлены в табл. 2.
Таблица 2. Основные ПИД с нарушением Т-клеточного звена
| ПИД | Тип насле-дования | Клинические проявления и основные лабораторные критерии |
| Лимфоцитарная дисгенезия (синдром Незелофа, 1964) | Аутосомно-рецессивное | Пиодермия, пневмонии, грибковый сепсис, гипоплазия тимуса и л/у, задержка развития, смерть в первые недели жизни; снижение количества лимфоцитов, Т-лимфоцитов; инфекции, вызванные возбудителями ТВС, листериями, E-coli, Salmonella, Serracia, Herpes virus, Epshtein-Barr virus, Parainfluenzae v., Pneumocystis, Toxoplazma, Cryptosporidia, Candida. Нет кокковой флоры |
| Синдром Ди Джорджа (1965) | Гипоплазия тимуса и паращитовидных желез – гипопаратиреоз: снижение сывороточной концентрации Ca2+, судороги; врожденные аномалии крупных сосудов (сердца); снижение Т- и NK клеток, увеличение В-лимфоцитов, нормальное или повышенное содержание Ig; инфекции системы дыхания, мочеполовой системы, кандидоз | |
| Недостаточность ИЛ-2 (S. Tsuchiya и соавт., 1983) | Пневмонии, хроническая диарея. Отсутствие CD4+, снижение РБТЛ, стимулированной ФГА, отсутствие ИЛ-2 | |
| Метафизарная хондродисплазия Мак-Кьюзика | Короткие конечности, вирусные инфекции. Снижение количества лимфоцитов, угнетение РБТЛ, увеличение NK |
В клинической практике необходимо помнить о том, что тимус – центральный орган системы иммунитета, отвечающий за созревание и дифференцировку Т-лимфоцитов, – является производным 3 и 4-го жаберных карманов первичной зародышевой трубки эмбриона человека. Из этих же отделов первичной зародышевой трубки развиваются сердце, бронхолегочный аппарат, щитовидная и паращитовидные железы. Поэтому во многих клинических ситуациях пороки развития сердца и тимуса или легких и тимуса (реже) обнаруживаются у одного и того же больного. Особенно это характерно для синдрома Ди Джорджа – врожденной гипоплазии тимуса.
К сожалению, возможности лечения больных с врожденными грубыми дефектами Т-клеточного звена системы иммунитета и рецидивирующими инфекционными процессами ограничены. Проводят повторные курсы антивирусных, противогрибковых и антибактериальных препаратов и, если дефект самопроизвольно не восстанавливается, – пересадку фетального тимуса.
Первичные дефекты развития гуморального иммунитета. Клинические проявления. Принципы ведения больных.
Для дефектов гуморального звена общими характерными проявлениями считаются бактериальные воспалительные процессы, вызванные кокковой флорой: синуситы, отиты, бронхиты, бронхоэктазы, пневмонии, сепсис; лимфаденопатия, гепатоспленомегалия.
Известные нозологические формы и их основные клинические и лабораторные проявления изложены в табл. 3.
Таблица 3. Основные ПИД с нарушением гуморального звена
| ПИД | Тип наследования | Клинические проявления и основные лабораторные критерии |
| Болезнь Брутона (1952) | X-сцепленное 14, Xq21-Xq22 | Высокая частота развития сепсиса. Высокая частота выявления инфекции, вызванной Staphylococcus, Streptococcus, Pneumococcus, E. coli, Salmonella, Proteus, Klebsiella, Haemophilus influenzae, Pseudomonas, Fungi, Giardia lamblia, Poliomyeliti virus, ECHO-19. Относительная резистентность к вирусам краснухи, кори, гепатита. IgG < 200, IgM, IgA < 20 мг%, синтез IgE не нарушен, В-лимфоцитов в крови < 1% (сумма CD19, 20, 21, 22) |
| Общая вариабельная гипоиммуноглобулинемия | Аутосомно-рециссивное | Синуситы, отиты, бронхиты, бронхоэктазы, пневмонии, диарея, пиодермия, сепсис, увеличение л/у, селезенки, миндалин. Клинически значимые возбудители: Staph. aureus, Strept. pyogenes, Pneumococcus, Pseudomonas, Candida, Lamblia, гельминты. Анемия, возможно, тромбоцитопения, суммарная сывороточная концентрация IgM, IgG, IgA < 300 мг% |
| Дефицит субклассов IgG | Повышенная частота микробно-воспалительных заболеваний, вызванных: Staph. aureus, Strept. pyogenes, Pneumococcus, Pseudomonas | |
| Селективный дефицит IgA | Синуситы, отиты, бронхиты, бронхоэктазы, пневмонии, диарея, аллергические заболевания. IgA < 5 мг% | |
| Синдром с гипер IgM | Микробно-воспалительные заболевания, холангит, атопический синдром. Дефицит CD40L (CD154). IgG < 200 мг%, IgA < 5 мг%, IgM > 300 мг% | |
| Гипер IgD (периоди-ческая лихорадка) | Холангит, атопический синдром, повторные холодные абсцессы кожи и п/к клетчатки, гнойные отиты, деструктивные пневмонии, абсцессы печени, атопический дерматит, повторные переломы трубчатых костей | |
| Гипер IgE синдром (с-м Джоба) | Рецидивирующие микробно-воспалительные заболевания, повторные холодные абсцессы кожи и п/к клетчатки, гнойные отиты, деструктивные пневмонии, абсцессы печени. IgE > 1000 МЕ/мл |
Большинство больных с врожденными дефектами гуморального иммунитета нуждаются в пожизненной заместительной терапии препаратами для внутривенного введения, содержащими антитела (иммуноглобулины). Применяют две схемы введения таких препаратов: схему насыщения и поддерживающую. Схема насыщения предусматривает 2- кратное введение препарата в неделю в дозах 0,1-0,2 г/кг веса больного, в месячной дозе 1,2 г/кг. Если с заместительной целью проводится введение нативной плазмы, дозы составляют 15-20 мл/кг массы тела 2 раза в неделю.
Схема поддерживающей терапии применяется при достижении концентрации иммуноглобулинов G в крови не ниже 400-600 мг%. Внутривенный иммуноглобулиновый препарат вводится 1 раз в месяц в дозе 0,1-0,2 г/кг массы тела больного; нативная плазма – 15-20 мл/кг массы тела 1 раз в месяц.
Необходимо отметить, что заместительное введение препаратов иммуноглобулинов противопоказано при селективном дефиците IgA по причине высокой вероятности образования антиизотипических антител к донорскому IgA и развития трансфузионных осложнений у реципиента.
В периоды обострения бактериальных инфекций больные нуждаются в длительных курсах антибактериальной терапии. Сроки введения препаратов в 2-3 раза превосходят длительность курсов лечения иммунокомпетентных людей. Терапия без смены препарата, при условии его эффективности, может составлять 10-14 дней и продляется до 21 дня. По показаниям применяют муколитики, антигистаминные препараты, местные антисептики.
Больным, страдающим хроническими бронхолегочными инфекциями, требуются ежедневный вибрационный массаж грудной клетки и постуральный дренаж. При обострениях применяются санационные бронхоскопии (3-5 за одну госпитализацию).
При отдельных нозологических формах проводится посиндромная (антигеморрагическая) терапия. Больным с синдромом гипер-IgE проводится только постоянная (пожизненная) антибактериальная терапия.