Лекция
«СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ»
ПЛАН:
| № п/п | Вопрос | Регламент, мин |
| 1. | СРЕДСТВА, СНИЖАЮЩИЕ АКТИВНОСТЬ РААС
| |
| 2. | ДИУРЕТИКИ Гидрохлортиазид, индапамид, фуросемид. | |
| 3. | СРЕДСТВА С ПОЛОЖИТЕЛЬНЫМ ИНОТРОПНЫМ ДЕЙСТВИЕМ
|
РЕЦЕПТЫ:
А. 1. Enalaprilum – 0,005 в табл.
2. Digoxinum – 0,00025 в табл.,
Б. 1. Средство при ХСН из группы тиазидных диуретиков (гидрохлортиазид),
2. Антагонист альдостерона при ХСН (спиронолактон),
3. Диуретик при отеке легких у больного с сердечной недостаточностью (фуросемид в растворе).
Вопрос №1. СРЕДСТВА, СНИЖАЮЩИЕ АКТИВНОСТЬ РААС
1. Ингибиторы АПФ (эналаприл и др.) и блокаторы АТ1-рецепторов (лозартан)
2. Антагонисты альдостерона (спиронолактон).
3. b-адреноблокаторы (пропранолол и др.)
Вопрос № 2. ДИУРЕТИКИ
Гидрохлортиазид, индапамид, фуросемид.
Вопрос № №. СРЕДСТВА С ПОЛОЖИТЕЛЬНЫМ ИНОТРОПНЫМ ДЕЙСТВИЕМ
Кардиотонические средства повышают сократимость миокарда (силу сердечных сокращений); применяются при сердечной недостаточности.
Сердечная недостаточность характеризуется нарушением сократительной способности миокарда и снижением сердечного выброса, что приводит к ухудшению кровоснабжения органов и тканей. При сердечной недостаточности сердце неспособно перекачивать кровь в таком количестве, чтобы обеспечить потребность тканей в кислороде, в результате нарушаются условия для их нормального функционирования.
К развитию сердечной недостаточности приводят:
- заболевания, первично поражающие миокард (миокардиты, инфаркты, анемии, интоксикации и др.),
- вторичная перегрузка миокарда увеличенным давлением или объемом крови (гипертоническая болезнь, клапанные пороки сердца и др.).
Кардиотонические средства подразделяются на:
1) сердечные гликозиды,
2) кардиотонические средства негликозидной интоксикации.
Сердечные гликозиды
Сердечные гликозиды – это вещества растительного происхождения. Они состоят из несахаристой чатси (агликона или генина) и сахаров (или гликона). Агликон имеет стероидную структуру (циклопентапергидрофентрена) и у большинства гликозидов связан с ненасыщенным лактоновым кольцом. Структура агликона определяет фармакодинамические свойства сердечных гликозидов (СГ), в том числе их главное действие - кардиотоническое. Растворимость в воде, липидах и, как следствие, способность всасываться в кишечнике, биодоступность, способность к кумуляции, экскреция определяются сахаристой частью, которая также оказывает влияние на активность и токсичность сердечных гликозидов.
В медицинской практике применяются препараты СГ, получаемые из следующих растений:
- наперстянки пурпуровой (Digitalis purpurae) – дигитоксин,
- наперстянки шерстистой (Digitalis lanata)- Дигоксин, целанид (ланатозид С, изоланид),
- строфанта Комбе (Strophanthus Kombe)- строфантин К,
- ландыша (Convallaria)- коргликон,
- горицвета (Adonis vernalis) – настой травы горицвета
СГ вызывают прямое кардиотоническое влияние на сердце, то есть усиливают систолу, или говорят, вызывают положительный инотропный эффект (греч. inos – волокно, мускул в род. падеже). Также СГ уменьшают ЧСС, или обладают отрицательным хронотропным эффектом (chrons - время) и замедляют проводимость, или вызывают отрицательный дрмотропный эффект (от dromos - дорога).
- Механизм первичного кардиотонического действия сердечных гликозидов (роль АТФ-азы, Na+, K+, Ca++), изменение электролитного состава в клетках миокарда.
{из Харкевича}Механизм кардиотонического эффекта СГ связан с их ингибирующим влиянием на K+, Na+- АТФазу мембраны кардиомиоцитов. Это приводит к нарушению тока Na+ и К+. В итоге содержание К+ внутри кардиомиоцитов снижается, а Na+ - повышается. При этом разница между внутри- и внеклеточной концентрацией Na+ уменьшается, что понижает трансмембранный Na+/Ca2+-обмен. Последнее снижает интенсивность выведения Са2+, что способствует увеличению его содержания в саркоплазме и накоплению в саркоплазматическом ретикулуме. В свою очередь, это стимулирует поступление извне дополнительных количеств Са2+ в кардиомиоциты через кальциевые L-каналы. На этом фоне потенциал действия вызывает повышенное высвобождение ионов кальция из саркоплазматического ретикулума. Повышенное количество ионов кальция обеспечивает кардиотонический эффект. Ионы кальция взаимодействуют с тропониновым комплексом и устраняют его тормозное влияние на сократительные белки миокарда. Происходит взаимодействие актина с миозином, что проявляется быстрым и сильным сокращением миокарда.
{из Аляутдина}«Мишенью» для СГ является магнийзависимая K+, Na+- АТФаза, локализованная в мембране кардиомиоцитов. Этот ион осуществляет транспорт ионов Na+ из клетки в обмен на K+, который поступает в клетку.
СГ ингибируют K+, Na+- АТФазу, вследствие чего нарушается перенос ионов через клеточную мембрану. Это приводит к снижению концентрации ионов K+ и увеличению концентрации ионов Na+ в цитоплазме кардиоимиоцитов. В кардиомиоцитах в норме происходит обмен ионов Са2+ (выводятся из клетки) на ионы Na+ (поступают в клетку). При этом ионы Na+ поступают в клетку по градиенту концентрации. При этом при уменьшении градиента концентрации для ионов натрия (вследствие повышения концентрации ионов натрия в клетке) активность этого обмена снижается и концентрация ионов кальция в цитоплазме возрастает. Вследствие этого большое количество ионов кальция депонируется в саркоплазматическом ретикулуме и высвобождается из него в цитоплазму при деполяризации мембраны. Ионы Ca2+ связываются с тропопонином С тропонин-тропомиозинового комплекса кардиомиоцитов, и изменяя конформацию этого комплекса, устраняют его тормозное влияние на взаимодействие актина и миозина. Таким образом, повышение концентрации ионов кальция приводит к большей активности сократительных белков и, как следствие, увеличению силы сердечных сокращений. Повышение сердечного выброса приводит к улучшению кровоснабжения органов и тканей, нормализуется гемодинамика самого миокарда.
- Влияние сердечных гликозидов на систолу, диастолу и проводимость. Изменение ЭКГ под влиянием сердечных гликозидов.
Систола усиливается, как уже говорилось, систолическое сокращение становится более энергичным, мощным, быстрым. На ЭКГ это проявляется укорочением интервала QT, со стороны желудочкового комплекса характерно снижение сегмента S-T ниже изоэлектрической линии, уменьшение, сглаживание или инверсия зубца Т.
Работа сердца повышается на фоне урежения сердечного ритма (отрицательное хронотропное действие) и удлинения диастолы. Это создаёт наиболее экономный режим работы сердца: сильные систолические сокращения сменяются достаточными периодами отдыха (диастолы), благоприятствующими восстановлению энергетических ресурсов в миокарде. Под действием СГ возбуждаются окончания чувствительных нервов сердца и рефлекторно, через окончания блуждающего нерва, возникает брадикардия. На ЭКГ наблюдается увеличение интервала Р-Р.
СГ оказывают прямое угнетающее влияние на проводящую систему сердца и тонизируя блуждающий нерв, снижают скорость проведения возбуждения (отрицательный дромотропный эффект). Рефрактерный период АВУ и пучка Гиса увеличивается. Интервал PQ становится более продолжительным. В токсических дозах СГ могут вызвать предсердно-желудочковый блок.
Перечисленный три эффекта СГ относятся к ОФЭ, а есть еще 2 функции, на которые влияют СГ. Это автоматизм и возбудимость. СГ в больших дозах повышают автоматизм сердца, то есть способствуют возникновению эктопических очагов и появлению аритмий, что, конечно, является нежелательной реакцией. На возбудимость СГ влияют неоднозначно, в малых дозах – повышают/снижая порог возбудимости/ (положительное батмотропное действие, bathmos - порог), в больших понижают, что плохо.
- Действие сердечных гликозидов на декомпенсированное сердце: изменение гемодинамики (ударного и минутного объемов сердца, кровотока, объема циркулирующей крови, венозного давления) и диуреза.
При сердечной недостаточности СГ повышают силу сердечных сокращений, способствуя увеличению УО и МО, улучшается кровоснабжение и оксигенация органов итканей, увеличивается почечный кровоток и уменьшается задержка жидкости в организме, снижается венозное давление и застой крови в венозной системе. В результате исчезают отеки, одышка, повышается диурез. Блокада K+, Na+- АТФазы приводит к торможению реабсорбции натрия и усилению диуреза (СГ – факультативные диуретики).
- УО,
- МВ,
- V кровотока,
- ¯ ОЦК,
- ¯ венозное давление,
- N – ся АД,
- диурез
- Дигоксин, особенности фармакокинетики, показания к применению.
Вообще-то, по своим фармакокинетическим особенностям, определяемым, как мы сказали сахаристой частью СГ, все СГ подразделяются на:
- неполярные: дигитоксин,
- относительно полярные: дигоксин,
- полярные: строфантин К, коргликон.
Дигитоксин, как неполярный СГ, очень хорошо всасывается из ЖКТ (биодоступность почти 100% при приеме внутрь), в очень высокой степени 95-97% связывается с белками плазмы, в силу этого обладает выраженной способностью к кумуляции. Имеет определенный (2 ч) латентный период, t ½ 4-7 дней ПД после однократно введенной дозы составляет 14-21 день. Дигитоксин метаболизируется в печени, в виде метаболитов выводится с мочой и частично с желчью, а потом в кишечнике может снова всасываться в кровь. Из-за этих особенностей СГ наперстянки пурпурной в настоящее время почти не используется. Слишком высок риск развития гликозидной интоксикации.
Дигоксин – СГ наперстянки шерстистой, эталонный СГ в настоящее время. По сравнению с дигитоксином обладает меньшей липофильностью (большей полярностью). Хорошо всасывается из ЖКТ. Биодоступность дигоксина при введении внутрь 60-85%. Связь с белками 25-30%. Метаболизируется в печени в небольшом количестве, почти в неизмененном виде выводится с мочой. T ½ 32-48 ч. У больных с ХПН необходимо корригировать дозу, так как клиренс дигоксина меняется (скорость очищения крови от препарата).
Применяется дигоксин в таблетках для постоянного лечения больных с ХСН на фоне ревматических пороков и хронической ИБС, тахиформе постоянного мерцания предсердий, в растворе для инъекций в/в - для купирования приступа (пароксизма) мерцательной аритмии, суправентрикулярной тахикардии декомпенсированной ХСН - в стационаре. Назначают по 1 мл в/в однократно утром, или по 1 таб утром, при достижении компенсации поддерживающая доза может быть и ½ таблетки.
Есть и полярные СГ, которые могут назначаться только в/в – строфантин К и коргликон. Эти препараты короткого действия, имеют минимальную кумулятивную способность, самый короткий период полувыведения и выводятся в неизменном виде. В фармакологической активности этих препаратов преобладает положительный инотропный эффект и использовались они раньше в основном для лечения острой сердечно-сосудистой недостаточности. Отсутствие выраженного диастолического (отрицательного) хронотропного и дромотропного эффектов, а также невозможность поддерживающего лечения из-за отсутствия энтеральных лекарственных форм сделали полярные СГ не особенно популярными в настоящее время.
- Токсическое действие сердечных гликозидов: причины, признаки, лечение и профилактика.
СГ обладают небольшой широтой терапевтического действия, поэтому токсическое действие СГ (гликозидная интоксикация) проявляется довольно часто.
При передозировке СГ возникают как кардиальные, так и экстракардиальные нарушения.
Основные кардиальные эффекты гликозидной интоксикации:
- разнообразные аритмии, экстрасистолы, частичный или полный предсердно-желудочковый блок. Наиболее часто больные умирают при гликозидной интоксикации от мерцания желудочков.
Основные некардиальные эффекты гликозидной интоксикации:
- диспепсия: тошнота, рвота (возбуждение триггерной зоны рвотного центра),
- нарушения зрения (ксантопсия): видение окружающих предметов в желто-зеленом цвете, связанное с токсическим действием СГ на зрительные нервы.
- психические нарушения: возбуждение, галлюцинации.
Кроме того, отмечаются утомляемость, мышечная слабость, головная боль, кожные высыпания..
Факторами, способствующими возникновению интоксикации СГ являются гипокалиемия, гипомагниемия, например, при терапии мочегонными препаратами, или в послеоперационном периоде, или при выраженной диарее. Способствует интоксикации СГ и повышенное содержание ионов кальция. Риск проявления гликозидной интоксикации выше у больных с кахексией, с ХПН, получающих неполярные гликозиды или полярные в больших дозах без должного контроля.
Меры помощи при интоксикации СГ:
- СГ немедленно отменить,
- для устранения желудочковых нарушений ритма – антиаритмические средства – блокаторы натриевых каналов: фенитоин, лидокаин, пр предсердно-желудочковом блоке назначают атропин,
- восполнение дефицита ионов калия и магния – калия хлорид, аспаркам, панангин в/в,
- для связывания ионов кальция в/в – динатриевую соль этилендиаминтетрауксусной кислоты,
- для восстановления активности K+, Na+- АТФазы вводят донатор сульфгидрильных групп – унитиол,
- в качестве антидота при отравлении гликозидами наперстянки назначают антидот препарат на основе моноклональных антител к дигоксину – дигибинд.
Профилактические меры: назначение препаратов калия и магния при терапии СГ, строгий контроль за сочетанным назначением СГ и салуретиков, диета, обогащенная калием, врачебный контроль за применением СГ, своевременный отказ от СГ, курсовой характер лечения и т.п.
- Место сердечных гликозидов в терапии больных сердечной недостаточностью.
В настоящее время принято считать, что при применении дигоксина снижаются выраженность ХСН и частота декомпенсаций, но не увеличивается продолжительность жизни больных. Ведущее значение имеют ингибиторы АПФ, b-адреноблокаторы и спиронолактон. Одновременное назначение этих ЛС приводит к в 1,5-2 раза большему снижению смертности, чем при назначении этих препаратов по отдельности
Вопрос № 3. 2. Средства негликозидного строения